Sindromul Wolf-Hirschhorn

edubolirare

Sindromul Wolf-Hirschhorn

Definiţie clinică

Sindromul Wolf-Hirschhorn( SWH), denumit uneori și sindromul 4p- sau sindromul de deleție (lipsa unui fragment) 4p, este un sindrom de malformație congenitală caracterizat prin deficiență de creștere pre- și postnatală, întârziere în dezvoltare, convulsii, precum și un fenotip cranio-facial caracteristic (aspect de „cască de războinic grecesc”).

Frecvenţa bolii

În general, sindromul Wolf-Hirschhorn este considerat a fi o afecțiune foarte rară, cu o incidență scăzută în populație. Conform estimărilor din surse medicale anterioare, se estimează că apare în aproximativ 1 din 50.000 de nașteri vii. Apare de două ori mai frecvent la femei.

Aspecte genetice

Sindromul Wolf-Hirschhorn (WHS) este o afecțiune congenitală cauzată de microdeleția brațului scurt al cromozomului 4 (del 4p16.3) care codifică gena MSX1. Regiunea critică pentru WHS este limitată la 165 kb. Secvența de sindroame a fost descrisă pentru prima dată de Hirschhorn și Cooper în 1961. Marea majoritate a cazurilor sunt cauzate de o deleție a regiunii 4p16.3 , în special în rândul genelor candidate Wolf-Hirschhorn sau, așa-numitele, regiuni critice (WHSC1 și WHSC2). 85% din cazuri sunt cauzate de deleția de novo( în familii în care nu există nici un membru afectat), în timp ce restul sunt cauzate de o translocare (2 sau mai mulţi cromozomi schimbă între ei fragmente)  dezechilibrată în cromozomul 4p16. Majoritatea cazurilor se referă la o deleție „pură” a unei părți a brațului scurt al cromozomului 4, restul fiind cauzate de o deformare a structurii cromozomiale (cromozom inel, mozaicism sau translocare). Restul cazurilor sunt moștenite cu o translocare în interiorul cromozomului. Rareori, se observă o duplicare a 4p16.

Semne clinic

BOLI CONGENITALE

Hipospadias, bolile cardiace congenitale, defecte renale și oftalmice (cum ar fi colobomul irisului, microftlmia, strabism – ochi încrucișați) și anomalii ale scheletului (referitor la membre și întârzierea dezvoltării scheletice) sunt adesea observate la pacienții cu WHS. O deformare tipică este o gropiță sacră – o gropiță pe partea inferioară a coloanei vertebrale. Se observă, de asemenea, hernie diafragmatică și omfalocel. O complicație tipică este epilepsia. Întârzierea mintală este, de asemenea, una dintre caracteristici.

Celelalte defecte congenitale includ hipotonia musculară și urinară malformatii ale tractului (cum ar fi agenezia renală, extrofia vezicii urinare, displazia/hipoplazia chistica si uropatia obstructiva) .Infectiile respiratorii (inclusiv pneumonia de aspiratie, otita medie, sinuzita sau tusea cronica) sunt constatări foarte frecvente la pacienții cu WHS. De asemenea, hipotonia poate duce la dificultăți de înghițire și alte tulburări gastrointestinale (inclusiv adenoame hepatice). Copiii suferă, de asemenea, de imunodeficiență (inclusiv deficiență de subclasa IgA și IgG2 cu o imunitate normală a celulelor T). Aceasta se manifestă prin imunodeficiență variabilă comună (CVID) și hipogammaglobulinemie. Acest lucru sugerează că pacienții cu WHS reprezintă mutații în celulele B.

Caracteristici faciale și dentare

Trăsăturile faciale caracteristice la pacienții cu WHS sunt glabela proeminentă, sprâncenele arcuite înalte și hipertelorismul. Se observă, de asemenea, defecte ale scalpului și asimetrie craniană, precum și o punte nazală largă și un filtru scurt. Maxilarul este adesea subdezvoltat (micrognatia caracteristică) și poate fi asociat cu despicătură de buză și/sau palat. Alte trăsături cranio-faciale caracteristice sunt fruntea înaltă, ochii proeminenti și pliurile epicantale. Gura este distinctă și largă, cu colțurile înclinate și buza superioară scurtă. Întregul complex cranio-facial are un aspect caracteristic numit „cască de războinic grec”. „Aspectul coifului de războinic grec” se referă în principal la puntea largă a nasului, care continuă până la frunte și microcefalie cu frunte înaltă. Nasul este coracoid. Aceste caracteristici sunt mai pronunțate în timpul copilăriei. Pacienții suferă, de asemenea, de deformări ale urechii și pierderea auzului cohlear.

În majoritatea cazurilor, statutul stomatologic nu diferă de cel al restului societății. Datorită anomaliilor MSX1 din acest sindrom, a fost raportată agenezia dentară multiplă privind în principal premolari și molari (inclusiv oligodonția).

Diagnostic. Metode de diagnostic

Pe lângă examenul clinic, există o serie de investigaţii care pot ajuta la stabilirea diagnosticului: examenul radiologic, ecocardiografia, ecografia abdominală (renală), tomografia computerizată sau rezonanţa magnetică nucleară.

Metodele de testare genomică care determină numărul de copii ale secvențelor pot include microarray (CMA), studii citogenetice convenționale în bandă G sau analiza deleției țintite prin hibridizare fluorescentă in situ (FISH).

  • Microarray cromozomial (CMA) poate detecta ștergerea WHSCR în mai mult de 95% dintre probe.
  • Cariotipul convenţional detectează o deleție în porțiunea distală a brațului scurt a unui cromozom 4 care implică banda 4p16.3 la aproximativ 50%-60% dintre indivizii cu WHS. Mulți indivizi (~55%) au o deleție fără altă anomalie citogenetică (o așa-numită „deleție pură”).
  • FISH-ul este o tehnică de citogenetică moleculară care permite diagnosticul microdeleţiilor sau a translocaţiilor criptice

Sfat genetic

Între 85% și 90% din toate cazurile de WHS nu sunt moștenite. În timpul formării celulelor reproductive sau la începutul dezvoltării embrionare, WHS rezultă dintr-o deleție cromozomială care este un eveniment de novo (la întâmplare). Restul de 10% până la 15% au o deleție ca urmare a moștenirii unei rearanjamente cromozomiale dezechilibrate dintr-un părinte cu o rearanjare echilibrată. Din acest motiv, se recomandă analiza cromozomială parentală pentru a ajuta la determinarea riscurilor recurente viitoare. Dacă părinții nu sunt purtători ai unei rearanjamente cromozomiale, riscul de recidivă pentru frați este neglijabil. O anomalie cromozomială neobișnuită, când un cromozom se rupe în 2 locuri și capetele brațelor cromozomilor fuzionează împreună pentru a forma o structură circulară, este denumită un cromozom inel, ducând la pierderea genelor în apropierea capetelor cromozomului. Sindromul Wolf-Hirschhorn poate apărea și ca urmare a formării unui inel de cromozom 4, la o mică parte a populației cu WHS.

Diagnostic prenatal

Sarcina cu risc ridicat. Dacă se știe că unul dintre părinți este purtător al unei rearanjamente cromozomiale 4p, sunt posibile testarea prenatală pentru o sarcină cu risc și diagnosticul genetic preimplantare pentru WHS.

Sarcina cu risc redus. Ecografia tridimensională (3D) poate dezvălui trăsături faciale asemănătoare coifului de războinic grec la fetușii cu RCIU( restricție de creștere intrauterină)

  • Aceste modificări duc la necesitatea efectuării diagnosticului citogenetic, pe celule recoltate prin biopsie de vilozităţi coriale (când există o suspiciune încă din primul trimestru de sarcină), amniocenteza sau cordocenteza (în al doilea trimestru de sarcină).

Evoluţie şi prognostic

Copiii cu WHS prezintă întârziere de creștere și dezvoltare, dar și mortalitate ridicată (cca. 30%) în primii doi ani de viață. Cele mai frecvente cauze de deces au fost: infecția căilor respiratorii inferioare, anomaliile congenitale multiple, moartea subită inexplicabilă și bolile cardiace congenitale. Moartea apare mai frecvent la pacientii cu deletii mai mari. S-a dovedit că, cu cât deleția este mai mare, cu atât se prezintă deformări congenitale mai severe

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire

Evaluări în urma diagnosticului initial

Pentru a stabili amploarea bolii și nevoile la o persoană diagnosticată cu sindrom Wolf-Hirschhorn, se recomandă următoarele evaluări:

  • Măsurarea parametrilor de creștere și reprezentarea graficelor pe diagrame de creștere
  • Evaluarea dezvoltării cognitive, lingvistice și motorii și a abilităților sociale
  • Studii video-EEG-poligrafice de trezire/dormire în copilărie (în principal cu vârste cuprinse între 1-6 ani) pentru a detecta crizele de absență atipice care pot fi subtile.
  • Evaluare pentru probleme de alimentație și reflux gastroesofagian cu trimitere către o echipă de disfagie.
  • Examen fizic pentru anomalii ale scheletului (de exemplu, picior roșu, scolioză, cifoză); dacă sunt prezente anomalii, trimitere pentru evaluare ortopedică și terapie fizică (inclusiv evaluare biomecanică completă)
  • Consultatie oftalmologica in copilarie chiar si in absenta anomaliilor evidente
  • Examen cardiologic
  • Testarea imunodeficienței (în special nivelurile de Ig în plasmă, subseturile de limfocite și răspunsul la polizaharide);
  • Hemoleucograma completă pentru a evalua disfuncția hematopoietică
  • Evaluare cuprinzătoare de către un otolaringolog și screening audiologic cuprinzător
  • Testarea funcției renale și ultrasonografia renală la sugar pentru a detecta anomaliile structurale renale și/sau refluxul vezicoureteral
  • Ecografia hepatică inițială pentru evaluarea adenomului hepatic

Viaţa cotidiană

Activităţile zilnice sunt limitate de întârzierea  mintală severă şi de anomaliile fizice.