Sindromul Smith-Lemli-Opitz |
Delia Mihailov, actualizat 2024 Iulia Simina
Definiţie clinică
SLOS este o afecţiune produsă de deficitul unei enzime numită 7-dehidrocholesterol-delta-reductază (DHCR7), rezultând tulburări ale metabolismului colesterolului, mai exact incapacitatea de a transforma dehidrocolesterolul în colesterol.
Colesterolul este o substanţă grasă (lipid) care se găseşte în unele alimente şi poate fi produs şi în organism. Este o substanţă nutritivă care are un rol deosebit de important în dezvoltarea normală a embrionului. De asemenea, este un component al membranei celulelor organismului şi face parte din constituţia mielinei, o substanţă ce are rolul să protejeze celulele nervoase. Mai are rol în producerea unor hormoni şi a acizilor digestivi.
SLOS este caracterizat prin restricție de creștere prenatală și postnatală, microcefalie (craniu de dimensiuni reduse), dizabilitate intelectuală moderată sau uşoară şi malformaţii multiple, precum: trăsături faciale distinctive, despicătură palatină, malformaţii congenitale de cord, sindactilia degetelor I-II (alipirea degetelor), polidactilie (mai mult de 5 degete la un membru), hipogonadism cu dezvoltarea insuficientă a organelor genitale la băieţi.
Persoanele afectate au de obicei niveluri plasmatice scăzute de colesterol şi au întotdeauna nivele crescute de precursori ai colesterolului (substanţe din care se formează acesta).
Severitatea SLOS este foarte diferită, chiar şi în cadrul aceleiaşi familii, fiind posibil ca anumiţi membri să aibă o dezvoltare normală sau defecte minore. Cazurile cu afectare severă (care înainte erau încadraţi în categoria SLOS tip II) au malformaţii congenitale multiple şi severe, motiv pentru care acestea sunt de obicei avortate sau, dacă se nasc totuşi, decedează în prima săptămână de viaţă. Cei cu afectare medie au dismorfism facial, precum şi tulburări de comportament şi dificultăţi de învăţare, datorită dizabilității intelectuale.
Frecvenţa bolii
Prevalenţa bolii este estimată a fi 1/20.000-60.000 naşteri la populaţia caucaziană din Europa şi SUA. La populaţia afro-americană este mult mai rară, fiind descris un singur caz până în prezent, însă fără confirmare biochimică sau moleculară a SLOS. O prevalenţă mai ridicată s-a găsit în ţările din nordul Europei (1/5-18.000 persoane) cu frecvența purtătorilor de 1/30, şi mai scăzută în Asia şi Africa.
Prevalența reală a bolii poate fi mai mică din cauza pierderilor fetale timpurii și a diagnosticelor omise sau a diagnosticelor greșite la cele mai severe și mai ușoare extreme ale spectrului de severitate.
Aspecte genetice
SLOS este o eroare înnăscută a metabolismului cauzată de alterarări ale genei DHCR7 şi este transmisă recesiv autozomal, ceea ce înseamnă că cei afectaţi au moştenit câte o variantă patogenă sau probabil patogenă de la ambii părinţi.
O corelație strictă genotip-fenotip este dificilă deoarece majoritatea indivizilor afectați sunt heterozigoți compuși.
În general, indivizii care sunt homozigoți pentru două alele nule, cum ar fi variantele comune c.964-1G>C sau p.Trp151Ter, au un fenotip sever.
O evaluare detaliată a 207 indivizi cu SLOS a arătat că cele mai severe fenotipuri au fost observate la indivizii cu două variante nule sau cu două variante în bucla 8-9 (aminoacizi 352-411), în timp ce cei cu una sau două variante patogene în bucla 1-2 (aminoacizii 59-94 și respectiv aminoacizii 119-151) sau o variantă patogenă la capătul N-terminal (aminoacizii 1-37) au fenotipuri mai blânde.
Semne clinice
La peste 50% din pacienţi s-au evidenţiat următoarele semne clinice:
- Craniu de dimensiuni mai mici decât normal (microcefalie)
- Pleoapele superioare căzute pe ochi (blefaroptoză)
- Despicătura palatină (palatoskizis)
- Restricție de creștere postnatală
- Degete II și III alipite (sindactilie)
- Defecte cardiace congenitale
- Epicantus
- Dizabilitate intelectuală
- Hipotonie
- Deschidere anormală a orificiului uretrei (hipospadas)
- Urechi jos implantate
- Limbă de dimensiuni mici
- Criptorhidie (testiculi necoborâți în scrot)
- Mandibulă de dimensiuni mici (micrognaţie)
Cu frecvenţă mai mică (10-50% din cazuri) se pot întâlni următoarele anomalii: cataractă, polidactilie (număr crescut de degete), organele sexuale de aspect incert (ambiguitate sexuală), afectarea rinichilor (displazie chistică renală), afectare hepatică, hiperplazie adrenală, retard de creştere intrauterină, malformaţii ale plămânilor (lobulaţie pulmonară anormală), boală Hirschprung, deformarea picioarelor, malformații digestive (stenoză pilorică).
Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic
Diagnosticul sindromului Smith-Lemli-Opitz este confirmat dacă există caracteristici clinice sugestive și nivel crescut de 7-dehidrocolesterol ȘI/SAU variante bialelice patogene (sau probabil patogene) în DHCR7 identificate prin testarea genetică moleculară.
Copiii cu SLOS trebuie evaluaţi pentru prezenţa anomaliilor descrise la „semne clinice”. Pentru aceasta se efectuează:
- Istoricul familial complet
- Istoricul medical al familiei
- Examinare fizică completă, care să includă curba de creştere şi să urmărească prezenţa anomaliilor congenitale şi a tulburărilor neurologice
- Evaluare nutriţională
Concentraţia serică a colesterolului este mică în 90% din cazuri.
Testele de genetică moleculară sunt utilizate pentru confirmarea diagnosticului și corelații genotip-fenotip, la cei cu rezultate biochimice incerte, detectarea statusului de purtător al variantei patogene şi pentru diagnosticul prenatal.
Alte investigaţii utile la pacienţii cu SLOS:
- RMN sau CT cerebral pentru decelarea malformaţiior creierului
- Ecografie genitourinară
- Ecografie abdominală
- Bariu pasaj pentru decelarea stenozei pilorice
- Radiografie abdominală şi biopsie rectală (pentru suspiciunea de boala Hirschprung)
- Radiografie cardiopulmonară-pentru malformaţiile cardiace şi pulmonare
- Ecografie cardiacă, electrocardiogramă
- Examen oftalmologic-decelarea strabismului, cataractei, ptozei, anomaliilor nervului optic
- Calcularea coeficientului de inteligenţă
- Audiogramă-decelează tulburările auzului
- Biopsie cutanată şi teste enzimatice pentru confirmarea cazurilor atipice.
Diagnosticul diferențial al SLOS ar trebui să cuprindă afecțiuni cu manifestări similare și includă genele de interes panelul de multigene în caz de suspiciune neconfirmată. Printre acestea se numără: sindromul Meckel- asociază boală chistică renală și encefalocel; Noonan- asociază fisuri palpebrale mongoloide, stenoză pulmonară; desmosteroloza- tulburare metabolică a sterolului, asociază macrocefalie, osteoscleroză generalizată cu membre scurte, noduli gingivali; condrodisplazia punctata tip 2- asociază scolioză, sindactilie degete IV-V, camptodactilie, scolioză, leziuni hipopigmentare; latosteroloza- asociază anomalii hematologice, etc.
Sfat genetic
SLOS se moștenește în mod autosomal recesiv. Heterozigoţii (purtătorii genei) sunt întotdeauna asimptomatici, iar indivizii cu status homozigot (aceeași variantă patogenă pe ambele alele) sau heterozigot compus (variante alelice diferite, dar ambele patogene) sunt afectați. Cuplurile care au un copil afectat au la fiecare sarcină un risc de 25% de a avea un alt copil cu SLOS, 50% şanse de a avea un copil care va fi purtător asimptomatic al bolii şi 25% şanse ca acesta să fie sănătos şi să nu transmită gena alterată. Detectarea purtătorului și testarea prenatală pentru o sarcină cu risc crescut sunt posibile dacă se cunosc variantele patogene din familie.
Diagnostic prenatal
Momentul optim pentru determinarea riscului genetic, clarificarea statutului de purtător și discutarea disponibilității testelor prenatale este înainte de sarcină.
Diagnosticul prenatal al SLOS este posibil cu ajutorul testelor biochimice sau moleculare, când varianta ce produce boala a fost identificată la unul din membrii familiei, sigur afectat.
Pentru sarcinile cu risc de SLOS de 25%, estimat pe baza istoricului familial, se poate efectua amniocenteză în săptămâna 15-18 de gestaţie sau biopsie din vilozităţile coriale între săptămânile 10-12 şi se determină concentraţia de 7-dehidrocholesterol.
În cazurile fără istoric familial de SLOS, nivelul scăzut al estriolului neconjugat din sângele matern, de HCG şi alfafetoproteină între săptămânile 16-18 de gestaţie ridică suspiciunea de SLOS. Diagnosticul în uter (sau „in utero”) este sugerat în aceste cazuri şi de ecografie, care decelează retardul de creştere, microcefalia (craniu mic), palatoskizisul, precum şi prezenţa altor malformaţii menţionate.
Evoluţie şi prognostic
În evoluţia bolii pot apărea numeroase complicaţii, deoarece toate celulele organismului sunt dependente de prezenţa colesterolului pentru a avea o funcţie normală, motiv pentru care deficitul de colesterol poate afecta orice organ.
Cei cu afectare severă pentru care sarcina a ajuns la termen nu supraviețuiesc pentru mult timp după naştere. Malformaţiile cardiace, cerebrale şi renale pot evolua spre deces. De asemenea, în evoluţie pot apărea convulsii, tulburări de creştere, insuficienţă hepatică.
La cazurile cu nivele ale colesterolului plasmatic sub 20 mg/ml supravieţuirea este puţin probabilă. În urma suplimentării colesterolului, supravieţuirea s-a ameliorat considerabil. Deşi se cunosc puţine date concrete despre supravieţuirea actuală în SLOS, este cert că aceasta este determinată de tipul şi severitatea malformaţiilor, ca şi de precocitatea şi calitatea tratamentului acordat.
Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire
SLOS nu poate fi vindecată la ora actuală, de aceea cunoaşterea problemelor cu care se confruntă copilul afectat este deosebit de importantă pentru membrii familiei sale.
De exemplu, o problemă frecventă a acestora este legată de creşterea insuficientă în greutate, ca urmare a hrănirii insuficiente (unii dintre copii au dificultăţi de supt sau de înghiţire şi necesită intervenţia medicului pentru a putea fi hrăniţi corespunzător). Monitorizarea creşterii în înălţime şi greutate este un aspect important al urmăririi copiilor cu SLOS.
Urmărirea emisiei scaunului este de asemenea obligatorie, deoarece absenţa sa, asociată cu distensia abdominală (creşterea în volum a abdomenului) sau alte semne de obstrucţie intestinală obligă la prezentarea de urgenţă la medic.
Copiii cu SLOS şi malformaţii multiple au o rată de supravieţuire mai redusă, chiar în condiţiile unei intervenţii medicale optime.
Dintre măsurile menite să reducă sau să evite complicaţiile enumerăm:
• Consiliere psihologică
• Consult şi eventual teste genetice
• Asistenţă socială
• Consiliere nutriţională
Cercetările bazate pe suplimentarea colesterolului din dietă au dus la obţinerea unor rezultate promiţătoare, dar probleme apar din faptul că doza ce trebuie administrată nu se cunoaşte cu precizie, şi variază în prezent în limite foarte largi (20-300 mg/kg/zi). Suplimentarea cu colesterol ameliorează creşterea, crește viteza de conducere nervoasă cu ameliorarea tonusului muscular și face posibil mersul, scade manifestările cutanate ale bolii (rash, fotosensibilitate) şi ameliorează comportamentul. Nu s-au depistat efecte nefavorabile ale administrării colesterolului. De aceea, suplimentarea colesterolului alimentar trebuie avută în vedere la toate cazurile cu SLOS, deoarece duce la ameliorarea clinică a bolii, fără efecte secundare notabile. Recent s-au făcut încercări de suplimentare prenatală a colesterolului prin perfuzii intravenoase sau intraperitoneale şi poate deveni o metodă terapeutică importantă în viitor.
• Corecţia chirurgicală a defectelor congenitale precum palatoschizis, malformaţiile de la nivelul membrelor, malformaţiile de cord, anomalii genitale trebuie avută în vedere la fiecare caz în parte.
La unii pacienţi este necesară suplimentarea unor hormoni.
Expunerea la soare trebuie evitată.
Tratamentul cu haloperidol, care are o afinitate mare pentru locul de legare a substratului DHCR7, poate exacerba anomaliile biochimice ale sterolului la persoanele cu SLOS și poate provoca o creștere a simptomelor. Este probabil ca alte medicamente din această clasă să provoace aceeași modificare a nivelului de sterol.
Viaţa cotidiană
Este influențată de severitatea manifestărilor clinice.
Deoarece majoritatea copiilor cu SLOS au o serie de tulburări funcţionale, inclusiv dizabilitate intelectuală şi retard în achiziţiile motorii, este bine ca aceştia să fie adresaţi unui centru cu experienţă în tratarea copiilor cu dizabilităţi. Prezenţa unui fizioterapeut este foarte importantă pentru urmarea unui program de recuperare.
Copiii cu tulburări de vorbire trebuie adresaţi unui logoped, sau trebuie învăţaţi să comunice folosind limbajul corpului, sau desene. Este extrem de important ca membrii familiei să cunoască aceste modalităţi pentru a putea comunica eficient cu copilul.
În unele cazuri dezvoltarea psihică a pacienţilor poate fi normală şi aceştia pot urma o şcoală normală. Cei cu dizabilitate intelectuală moderat-severă trebuie să aibă acces la şcoli speciale.
Nu în ultimul rând trebuie menţionat că şi membrilor familiei trebuie să li se ofere suport psihologic şi social.
Referințe:
- Nowaczyk MJ, Irons MB. Smith-Lemli-Opitz syndrome: phenotype, natural history and epidemiology. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2012;160C:250–62.
- Lin AE, Ardinger HH, Ardinger RH Jr, Cunniff C, Kelley RI. Cardiovascular malformations in Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet. 1997;68:270–8.
- Rojare C, Opdenakker Y, Labord A, Nicot R, Mention K, Ferri J. The Smith-Lemli-Opitz syndrome and dentofacial anomalies diagnostic: Case reports and literature review. Int Orthod. 2019;17:375–83.
- Waterham HR, Hennekam RC. Mutational spectrum of Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2012;160C:263–84.
- Nowaczyk MJM, Wassif CA. Smith-Lemli-Opitz Syndrome. 1998 Nov 13 [Updated 2020 Jan 30]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1143/