Deficitul De Α1-Antitripsină

Deficitul De Α1-Antitripsină

Definiţie clinică

Deficitul de 1-antitripsină este o boală genetică cu expresie clinică variabilă, cauzată de un deficit plasmatic parţial sau total de 1-antitripsină.

α1-antitripsina este o proteină secretată de hepatocite. Principala sa acţiune este aceea de a inhiba elastaza eliberată de polimorfonuclearele neutrofile, în special în perioada episoadelor inflamatorii sau infecţioase. La subiectul sănătos, plămânul este protejat de acţiunea elastazei prin prezenţa în cantitate normală a 1-antitripsinei (concentraţie serică normală 0,9 – 2 g/l). La indivizii care prezintă un deficit de α1-antitripsină (concentraţie serică < 0,8 g/l), dezechilibrul între concentraţiile locale de elastază şi de 1-antitripsină conduc la degradarea structurii pulmonare şi la dezvoltarea unui emfizem.

Frecvenţa bolii

Incidenţa deficitului homozigot este apreciată la 1/ 1600 – 1/2000 de nou născuţi.

Se cunoaşte faptul că mutaţia Sare o frecvenţă mai mare în sudul Europei (28%), faţă de nordul Europei (3%) iar frecvenţa heterozigoţilor compoziţi P/Z este apreciată la 1/800.

Aspecte genetice

α 1-antitripsină este o glicoproteină (enzimă) codificată de o genă localizată pe cromozo­mul 14. Este o genă polimorfă, ale cărei alele au fost împărţite în normală (M), deficientă (Z, S) şi deficientă complet (zero sau nul). Riscul de a dezvolta boala interesează subiecţii cu fenotip nul-nul, Z-nul sau ZZ şi acest risc este variabil între subiecţii aceluiaşi fenotip. Se cunosc peste 100 de variante ale genei care codifică α 1-antitripsină, unele responsabile de producerea unei α 1-antitripsine a cărei funcţie şi/sau cantitate sunt alterate.

Semne clinice

Manifestările clinice ale deficitului de 1-antitripsină sunt dominate de afectările pulmonare şi hepatice, alte manifestări (vascularite, paniculite) fiind mult mai rare. Riscurile apariţiei diferitelor manifestări par a fi independente unele de altele. Astfel, dacă un individ cu deficienţă de 1-antitripsină prezintă anomalii hepatice, ele nu cresc riscul de a dezvolta emfizem pulmonar.

Afectarea pulmonară

O proporţie necunoscută de subiecţi dezvoltă, în general, după vârsta de 40 ani o tulburare ventilatorie obstructivă, adesea severă. Creşterea riscului de apariţie a emfizemului  pulmonar este dată de concentraţia scăzută a 1-antitripsinei (sub 0,8 g/l). Factorii de risc care intervin în dezvoltarea şi evoluţia unui emfizem pulmonar sunt:

• Tabagismul activ

• Vârsta

• Sexul masculin

• Existenţa episoadelor de dispnee respiratorie

• Expunerea profesională la iritanţi bronşici

Unii subiecţi chiar dacă nu prezintă nici unul din aceşti factori de risc dezvoltă totuşi emfizem pulmonar asociat unei tulburări ventilatorii obstructive severe. Bronşiectaziile sunt observate frecvent la subiecţii cu deficienţă de 1-antitripsină.

Afectarea hepatică

O proporţie importantă din subiecţii cu deficienţă de α1-antitripsină dezvoltă anomalii hepatice, de gravitate variabilă, de la simpla creştere a transaminazelor, fără manifestări clinice, până la ciroză hepatică, necesitând transplant hepatic din perioada copilăriei. Afectarea hepatică este atribuită retenţiei şi degradării α1-antitripsinei modificate în celula hepatică.

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic

Determinarea ponderală a proteinei plasmatice α1-antitripsină se poate realiza în orice laborator printr-o tehnică de imunologie. Metodele recomandate sunt nefelmetria sau imunoturbidimetria; imunodifuziunea radială este mai puţin precisă şi puţin utilizată.

Fenotiparea α1-antitripsinei este realizată prin izoelectrofocalizare serică, test ELISAşi permite identificarea atât a alelei M, alela cea mai obişnuită, alelele Sşi Z, alelele deficiente cele mai frecvente, dar şi I, P, E, F , alele mai rare.

Genotiparea este realizată prin secvenţializarea exonilor codanţi ai ADNşi permite identificarea mutaţiilor sau deleţiilor care pot cauza modificările caracteristice bolii. Ea este indicată în faţa unor dificultăţi de interpretare sau atunci când unele profile fenotipice sunt asociate cu nivele circulante ale 1-antitripsinei foarte scăzute. Această metodă este singura care poate pune în evidenţă alelele Nul.

Descoperirea unui deficit de 1-antitripsină la un bolnav emfizematos modifică gestionarea bolii. Bolnavul trebuie informat de riscul major de a dezvolta şi agrava leziuni emfizematoase în cazul în care continuă o eventuală intoxicaţie tabagică.

Dozarea α1-antitripsinei este recomandată în următoarele cazuri:

• Subiecţi adulţi cu simptomatologie de emfizem, BPCO sau astm incumplet reversibil sub tratament cu bronhodilatatoare.

• Pacienţi adulţi asimptomatici care prezintă o tulburare ventilatorie obstructivă ireversibilă, cu factori de risc identificaţi (tabagism, expunere profesională).

• Fratria unui bolnav cu deficienţă de α1-antitripsină.

Sfat genetic

Sfatul genetic poate fi solicitat atunci când boala este confirmată la un adult. Se impun două răspunsuri: riscul acestuia de a dezvolta o afectare hepatică sau pulmonară şi riscul de a avea un copil bolnav.

Diagnostic prenatal

Datorită variabilităţii de expresie a bolii şi a riscului de afectare neonatală severă diagnosticul prenatal poate fi justificat dar şi dificil de definit. El este mai important dacă în familie există antecedente de afectare hepatică severă la un frate sau soră. Inainte de diagnosticul prenatal riscul genetic va fi stabilit precis prin fenotipare proteică a copilului afectat şi/sau a părinţilor. In majotitatea cazurilor cu afectare hepatică este vorba de genotip Z/Z.

Diagnosticul prenatal constă în cercetarea mutaţiei în ADNfetal (metoda directă), fie în celule vilozitare (săptămâna 11 de sarcină), fie în celule amniotice (săptămâna 16).

Evoluţie şi prognostic

Este posibil ca progresia bolii să fie încetinită iar unele semne clinice pot dispare după întreruperea fumatului. Formele grave de boală, cu insuficienţă respiratore pot necesita transplant pulmonar. Intrucât nu există un tratament medical pentru afectarea hepatică, în cazurile severe, cu ciroză hepatică este indicat de asemenea transplantul hepatic.

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire

Schema terapeutică aplicată acestor bolnavi prezintă unele particularităţi. In primul rând, există un tratament specific. Pe de altă parte, spre deosebire de alţi bolnavi care prezintă emfizem fără deficienţă de α1-antitripsină, chirurgia de reducere a volumului este puţin eficientă.

Administrarea unui tratament substitutiv cu α1-antitripsină este recomandat bolnavilor care prezintă tulburări ventilatorii obstructive evidente. Beneficiul acestui tratament pare mai important la bolnavii prezentând tulburări ventilatorii obstructive moderate (între 35 şi 60 % din valoarea lor normală) decât la bolnavii care prezintă tulburări ventilatorii obstructive severe (< 35 % din valoarea normală).

Tratamentul specific al deficitului de α1-antitripsină constă în administrarea de 1-antitripsină umană purificată, provenită din plasma voluntarilor sănătoşi.

Tratamentul substitutiv permite:

• Restabilirea concentraţiei plasmatice de α1-antitripsină deasupra nivelului presupus protector pentru plămân (80 mg/dl)

• Restabilirea activităţii anti-elastazice măsurate la nivel alveolar

• Încetinirea evoluţiei bolii emfizematoase măsurate prin valoarea VEMSşi a imagisticii pulmonare

• Diminuarea frecvenţei exacerbărilor

• Diminuarea mortalităţii pacienţilor

Tratamentul bolii respiratorii este mai ales preventiv şi vizează în primul rând evitarea sau renunţarea la fumat.

Viaţa cotidiană

Bolnavii au indicaţia de a participa la programe de readaptare pulmonară care includ exerciţii şi şedinţe educative în acest scop. În evoluţie pot fi reactivate episoadele de emfizem şi/sau BPCO dar un diagnostic precoce şi un tratament adecvat pot permite un control al respiraţiei şi continuarea activităţilor cotidiene.