Sindromul Williams-Beuren
Cruceru Vasilica
Definiţie clinică
Sindromul Williams (WS; cunoscut și sub denumirea de sindrom Williams-Beuren; OMIM 194050), este o tulburare multisistem distinctă. Cele mai frecvente zone de implicare includ sistemul cardiovascular, nervos central, gastrointestinal și endocrin, deși orice sistem de organe ar putea fi afectat. Recunoașterea WS ca un sindrom clinic distinct datează de la mijlocul secolului al XX-lea, iar cunoștințele despre fenotip s-au extins constant în următorii ~60 de ani.
Frecvenţa bolii
Cel mai larg citat studiu epidemiologic este din Norvegia, care raportează o prevalență de 1 din 7.500 de născuți. WS este suficient de rar încât, nu este familiar pentru majoritatea medicilor, oamenilor de știință și cercetătorilor. Prevalența WS este comparabilă la bărbați și la femei. Cu toate acestea, bărbații sunt mai susceptibili de a avea boli cardiace severe, în special stenoza aortică supravalvulară (SVAS)
Aspecte genetice
În anii 1990, au apărut dovezi convingătoare care indică faptul că WS este o tulburare genetică cu un mod de moștenire autosomal dominant. Factorii de risc non-genetici nu sunt cunoscuți pentru a contribui la apariția WS. WS este cauzat de pierderea patologică a regiunii critice (WSCR), o regiune de 1,55–1,83 Mb care cuprinde 25–27 de gene unice care codifică proteine pe cromozomul 7q11.23. WSCR ( regiunea critica a sindromului Williams) suferă frecvent rearanjare din cauza prezenței unor dublări segmentare mari și complexe denumite repetări cu copii reduse (LCR).
Sunt descrise relații genotip-fenotip presupuse sau elucidate pentru șase gene din regiunea critică a sindromului Williams (WSCR), inclusiv elastina (ELN), factorul general de transcripție II-I (GTF2I), BAZ1B, kinaza domeniului LIM 1 (LIMK1), sintaxina 1A. (STX1A) și proteina care leagă elementele care răspund la carbohidrați (ChREBP). Deleţia genei ELN, responsabilă de sinteza elastinei, este asociată cu anomaliile conjunctive şi cardiovasculare, care sunt definitorii pentru sindrom (stenoza aortică supravalvulară, stenoza pulmonară supravalvulară). Deleţia genelor LIMK1, GTF2I, GTF2IRD1 este posibil responsabilă de dificultăţile vizuale şi spaţiale ale acestor pacienţi, iar deleţia genei CYLN2 este asociată cu comportamentul particular, retardul mintal şi alte deficienţe cognitive observate la bolnavii cu sindrom Williams.
Nu există dovezi că prevalența WS se modifică odată cu vârsta părinților. Mai mult, diferențe consistente de fenotip au fost asociate cu sexul părintelui care transmite boala (adică dacă deleția a apărut în spermatozoizi sau în ovul).
Semne clinic
WS este o tulburare multisistemică cu un model larg, dar caracteristic de implicare a organelor, inclusiv un aspect facial distinctiv. Personalitatea unică include prietenia excesivă, empatia, anxietatea generalizată, fobiile specifice și tulburarea de deficit de atenție/hiperactivitate.
Malformații cranio-faciale: caracteristicile proeminente la sugari și copiii mici includ o frunte lată, proeminenţa ariei periorbitale, punte nazală deprimată , obrajii plini, filtrul lung și o bărbie mică și delicată. Adolescenții și adulții continuă să aibă deseori micrognatie, dar fața se alungește în timp, puntea nazală nu mai este plată și există plenitudine a buzelor cu gura largă (apreciată mai ales când zâmbesc).
Anomalii cardiovasculare.
Boala cardiovasculară în WS se prezintă de obicei cu un suflu cardiac. Evaluarea la copii dezvăluie cel mai frecvent SVAS și/sau stenoza arterelor pulmonare principale sau ramificate. Boala vasculară pulmonară este adesea mai puțin prezentă la persoanele în vârstă cu WS. Alte caracteristici cardiovasculare WS, cum ar fi stenoza în alte vase, defecte septale, hipertensiune arterială, rigiditate vasculară sau anomalii EKG, în general, nu sunt motivul trimiterii, dar pot fi prezente în momentul diagnosticului.
Anomaliile endocrine: includ pubertate precoce, hipercalcemie, hipercalciurie, hipotiroidism și diabet zaharat..
Hipercalcemia (calcul seric >12,0 mg/dl) este observată la 5-10% dintre copiii cu SW și, atunci când este prezentă, apare de obicei între 6 și 30 de luni. În timp ce unii copii cu hipercalcemie sunt iritabili și prezintă o alimentație slabă, alte cazuri sunt detectate întâmplător prin teste de laborator.
Preocupări de creștere.
În medie, copiii și adulții cu WS sunt mai scunzi decât se așteaptă în funcție de vârstă. Odată ce se pune un diagnostic, sunt disponibile diagrame de creștere specifice WS pentru a reprezenta un grafic creșterea așteptată a copiilor. În plus, mulți sugari cu WS prezintă colici prelungite pot avea dificultăți de hrănire din cauza întârzierilor sau sensibilităților motorii orale și au dificultăți în creșterea în greutate.
Întârziere în dezvoltare, dizabilitate intelectuală și profil comportamental.
Întârzierea dezvoltării este aproape universală și 75% dintre copiii mai mari și adulții cu SW au dizabilități intelectuale (IQ <70), majoritatea indivizilor rămași prezentând IQ limită (70-79) și/sau deficiențe neuropsihologice mai specifice.
Mulți părinți cu experiență observă aproape imediat diferențele față de copiii cu dezvoltare tipică.
Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic
Diagnosticul clinic pozitiv este susţinut de o evaluare multidisciplinară (genetician, cardiolog, oftalmolog, oto-rino-laringolog, neurolog, psiholog) şi trebuie confirmat de teste genetice.
Diagnosticul de WS este stabilit prin identificarea unei deleții heterozigote de 1,5 până la 1,8 Mb la cromozomul 7q11.23.
Metodele de testare genomică care determină numărul de copii ale secvențelor pot include microarray cromozomial (CMA) sau analiza deleției țintite prin hibridizare fluorescentă in situ (FISH). Notă: Deleția recurentă 7q11.23 nu poate fi identificată prin analiza de rutină a cromozomilor cu bandă G sau alte tehnici convenționale de bandare citogenetică. Majoritatea persoanelor cu WS sunt identificate prin CMA efectuată în contextul evaluării pentru întârzierea dezvoltării, dizabilități intelectuale sau tulburări din spectrul autismului.
Sfat genetic
Dacă un părinte are WS, riscul de WS la urmași este de 50% pentru fiecare sarcină. Cu toate acestea, din cauza provocărilor medicale și de neurodezvoltare complexe asociate cu WS, puțini adulți cu WS au copii. Riscul de recurență pentru cuplurile în care niciunul dintre părinți nu prezintă constatări clinice de WS este extrem de scăzut, deoarece microdeleția 7q11.23 apare de novo în majoritatea cazurilor. Pentru aceste cupluri, testarea parentală pentru o microdeleție 7q11.23 nu este indicată și nici testarea prenatală invazivă a sarcinilor ulterioare (deși mulți părinți optează pentru aceasta din urmă, mai ales în țările în care testele de diagnostic molecular sunt disponibile pe scară largă).
Cu toate acestea, există rapoarte rare de recurență la părinții normali fenotipic. Această recurență este probabil atribuită mozaicismului parental sau unui părinte care poartă o inversare a WSCR. Inversarea a fost asociată cu o creștere de aproximativ cinci ori a riscului de a avea un copil cu WS în fiecare sarcină; cu toate acestea, testarea prezenței inversiunii la părinții fenotipic normali nu este recomandată, deoarece riscul de recurență al acestora – în ciuda faptului că este de cinci ori mai mare – rămâne cu mult sub 0,1%.
Diagnostic prenatal
Nu există un test prenatal de rutină care să verifice în mod adecvat WS, deși ultrasonografia prenatală poate detecta uneori anomalii fetale relevante. Cea mai frecventă constatare prenatală este nespecifică, și anume întârzierea creșterii intrauterine. De asemenea, pot fi observate diverse anomalii cardiovasculare și variază de la nespecifice (de exemplu, defectul septului ventricular) până la aproape patognomonice pentru arteriopatia cu elastină (de exemplu, SVAS, deși această constatare este destul de dificil de realizat prin ecografie prenatală). Detectarea prenatală a retardului de creștere combinată cu orice defect cardiovascular poate justifica efectuarea de ecografii prenatale de înaltă rezoluție și teste genetice.
Testarea prenatală neinvazivă (NIPT) implică secvențierea ADN-ului fetal care circulă în circulația maternă și poate detecta aneuploidiile cromozomiale fetale obișnuite în primul trimestru. În prezent, deoarece chiar și platformele NIPT îmbunătățite pot detecta doar ștergeri > 3 Mb, acestea nu pot fi utilizate pentru a diagnostica WS. În plus, secvențierea întregului genom poate fi utilizată în cele din urmă pentru a realiza polimorfismul combinat cu o singură nucleotidă, varianta numărului de copii și detectarea variantei structurale în probe fetale. Diagnosticul prenatal oferă oportunitatea de a oferi mai devreme consiliere genetică familiilor, permițându-le să evite o odisee diagnostică care poate dura luni și ani după nașterea copilului.
Evoluţie şi prognostic
Marea majoritate a pacientilor cu sindrom Williams evolueaza favorabil, complicaţiile caracteristice fiind secundare afectării cardiovasculare.
Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire
Programul de management trebuit instituit precoce, pentru îmbunătăţirea prognosticului şi reducerea riscurilor asociate sindromului.
Monitorizarea cardiovasculară anuală trebuie să aibă în atenţie faptul că stenozele se pot agrava, necesitând intervenţia chirurgicală, în special pentru stenoza aortică şi cea renală. Aceşti pacienţi pot dezvolta complicaţii secundar anesteziei (inclusiv moarte subită), necesitând un consult anterior detaliat.
Insuficiența de elastină este, de asemenea, asociată cu hipertensiunea arterială, dar riscul de creștere semnificativă clinic a tensiunii arteriale este modificată de mărimea deleției . Creșterea tensiunii arteriale începe adesea în copilărie și crește în frecvență odată cu vârsta. Spre deosebire de stenoză, majoritatea cazurilor de hipertensiune arterială sunt tratate farmacologic.
Hipercalcemia poate contribui la iritabilitate, starea de vomă, constipaţie şi crampe musculare. Ea poate să apară la orice vârstă iar urmărirea nivelului seric şi urinar al calciului trebuie făcută la fiecare doi ani. Preparatele multivitaminice prescrise în pediatrie conţin vitamina D şi nu se indică a fi administrate copiilor cu sindrom Williams. Hipercalcemia refractară la manevrele de dietă necesită administrarea de steroizi pe cale orală. Nefrocalcinoza sau hipercalciuria persistentă necesită tratament adecvat.
Strabismul trebuie corectat cu ochelari adecvaţi. Otitele recurente necesită timpanotomie şi tub de dren.
Medicaţia psihotropă poate avea efecte benefice în special pentru deficitul de atenţie. Evaluarea psihologică şi terapia psihiatrică pentru asistarea deficienţelor cognitive şi comportamentale trebuie individualizate pentru fiecare pacient.
Adulţii trebuie evaluaţi în vederea unui posibil prolaps de valvă mitrală, insuficienţă aortică, stenoză arterială şi trataţi corespunzător. Atenţie şi monitorizare necesită deficitul auditiv, hipotiroidismul şi diabetul zaharat.
Viaţa cotidiană
Combinația de dizabilitate intelectuală, probleme medicale și deficiențe comportamentale, psihologice și adaptative duce la limitări considerabile ale calității vieții la persoanele cu SW. Părinții și profesorii copiilor cu SW raportează dificultăți cu apropiații, inclusiv probleme de stabilire și menținere a prieteniilor și creșterea excluziunii sociale sau a izolării. Aproape toți copiii cu SW necesită întâlniri multiple cu sistemul de sănătate pentru gestionarea problemelor medicale sau chirurgicale. Aceste întâlniri pun o povară financiară și emoțională asupra persoanelor cu SW și a familiilor acestora și contribuie adesea la anxietatea anticipativă cu privire la întâlnirile și procedurile medicale.