Deficitul De Glucozo-6-Fosfat Dehidrogenază (G-6-PD)
Definiţie clinică
G-6-PD este o anomalie ereditară cu transmitere X ce se caracterizează prin pusee de hemoliză, de obicei, acută şi mai rar cronică, declanşate de consumul anumitor medicamente, plante, infecţii, acidoză la persoanele care prezintă un deficit cantitativ sau calitativ sau o stabilitate deficitară a acestei enzime eritrocitare.
Cunoscută şi sub denumirea de favism, boala a fost semnalată pentru prima dată în 1929 de către Cordes, dar dovada că deficitul de G-6-PD este cauza puseelor de hemoliză autolimitate survenite în urma consumului de primaquină este adusă în 1956 de către Carson.
Frecvenţa bolii
Deficitul de G-6-PD este cea mai frecventă enzimopatie eritrocitară şi una dintre cele mai frecvente hemopatii. Se apreciază că peste 3% din populaţia globului (peste 300.000.000 de persoane) suferă de această boală.
Repartiţia geografică a bolii este inegală, densitatea cea mai mare raportându-se la populaţia albă din ţările bazinului mediteranean dar şi la populaţia din Africa, America Centrală, Orientul Mijlociu şi Asia de Sud-Est. Astfel, în aceste teritorii boala cuprinde aproximativ 40% din populaţia albă, în afara lor interesarea populaţiei albe fiind nesemnificativă (1‰). Incidenţa deficitului de G-6-PD la populaţia neagră este de 15% (negrii americani), până la 40% (negrii africani), în timp ce populaţia galbenă este afectată într-o proporţie de 30%.
În ţara noastră boala apare în sudul ţării ca urmare a amestecului populaţiei autohtone cu populaţia de origine mediteraneană, pe de o parte, iar pe de altă parte datorită incidenţei mari a malariei în trecutul apropiat în această zonă a ţării.
Aspecte genetice
Gena care specifică G-6-PD este localizată în regiunea telomerică a braţului lung al cromozomului X (Xq28) în strânsă legătură cu gena factorului VIIIde coagulare.
Transmiterea bolii se va face după modelul mendelian, gena fiind recesiv legată deX, adică boala se manifestă doar la hemizigoţii de sex masculin şi homozigotele de sex feminin, femeile heterozigote fiind doar conductoarele bolii.
Deficienţa de G-6-PD apare ca urmare a unor deleţii mici sau unor mutaţii punctiforme la nivelul Gd.
Semne clinice
Manifestările clinice variază în funcţie de severitatea deficitului enzimatic, varianta structurală de enzimă, rasă şi zona geografică.
Un bolnav cu deficit de G-6-PD este în majoritatea timpului normal din punct de vedere clinic şi hematologic. În situaţia în care statusul oxidativ eritrocitar se modifică datorită anumitor factori (medicamente, acidoză, infecţie, vicia fava), apare criza de hemoliză. După o perioadă de 2-3 zile de la expunerea la factorul declanşator, apar febra, durerile abdominale, diareea iar urina devine roşie pânăa la maronie (hemoglobinurie), ca urmare a hemolizei intravasculare. Bolnavul devine icteric, clinic se percepe tahicardie, hepatosplenomegalie, iar în formele grave se poate instala şocul hipovolemic şi insuficienţa cardiacă. Evoluţia este autolimitată în deficitul de tip A- şi facultativ autolimitată în tipul B-.
Nou-născuţii homozigoţi sau heterozigoţi pentru deficitul de G-6-PD de tip B- şi de tip Canton pot prezenta hemoliză cu debut în zilele 2-7 de viaţă, cu evoluţie autolimitată în 1-2 săptămâni. Declanşarea crizei hemolitice este favorizată de hipoglicemie, vitamina K şi de activitatea glutationperoxidazică redusă în mod fiziologic la nou-născut.
Mai rar, deficitul de G-6-PD se prezintă ca o anemie hemolitică cronică de intensitate uşoară sau medie ce se exacerbează cu prilejul infecţiilor.
Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic
Diagnosticul este sugerat de istoricul familial pozitiv pentru boală şi de recurenţa puseelor hemolitice declanşate de factori exoeritrocitari (medicamente, infecţii, vicia fava).
La persoanele suspecte se vor efectua teste care să evidenţieze rata scazută de formare a NADPH-ului: teste semicantitative (frecvent folosite pentru screening), teste cantitative, care confirmă deficitul de G-6-PD, testele de biologie moleculară, care evidenţiază mutaţia la nivel de genă şi care nu sunt folosite în mod uzual. La ele se apelează doar în cazurile în care o femeie este suspectă de a fi heterozigotă, testele enzimatice cantitative sunt normale iar tipul de mutaţie din familia respectivă este cunoscută, sau pentru diagnosticul prenatal.
Hemograma efectuată în puseele hemolitice indică o anemie normocromă, normocitară, de la moderată până la severă, cu reticulocitoză marcată şi prezenţa corpilor Heinz în reticulocite. Numărul trombocitelor poate fi normal, crescut sau moderat scăzut. Bilirubina neconjugată este crescută iar în urină se evidentiază prezenţa hemoglobinei ca marker al hemolizei intravasculare.
Diagnosticul heterozigoţilor se face utilizând testul cantitativ, la aceştia G-6-PD având o valoare cuprinsă între normal şi 30 % din activitatea enzimatică normală.
Sfat genetic
Dacă într-o familie apare un băiat afectat şi se constată că mama este heterozigotă se va acorda sfatul genetic, explicându-se riscul transmiterii bolii, acesta fiind de 1:2 la fiecare sarcină cu făt masculin. Mai dificil este sfatul genetic pentru mamele bolnavilor cu hemoliză cronică care nu au istoric familial de deficit de G-6-PD. În aceste cazuri se va identifica mutaţia la bolnav, după care se va căuta aceeaşi mutaţie la mamă. Dacă ea este prezentă înseamnă că mama este heterozigotă şi sfatul genetic este la fel ca în situaţiile similare. Dacă ea este absentă, înseamnă că mutaţia este de novo. În situaţia în care o femeie se ştie heterozigotă şi are o sarcină cu făt de sex masculin se poate apela la diagnosticul genetic prenatal.
În regiunile sau comunităţile cu frecvenţă mare a bolii, se face screening populaţional. Acesta este ideal de efectuat din sângele de cordon, aşa cum de altfel se practică deja în Sardinia, în Thailanda şi Malaesia. După stabilirea diagnosticului de deficit de G-6-PD s-a pus, nou-născutul va fi monitorizat atent în vederea depistării precoce a hemolizei, până cel puţin în ziua a patra de viaţă.
De asemenea se va educa familia în vederea evitării expunerii la factorii declanşatori ai crizei de hemoliză. Hemoliza acută declansată de consumul de Vicia fava poate fi complet prevenită dar prevenţia crizelor induse de infecţii este dificil de efectuat.
Prevenirea hemolizei induse de medicamente este posibilă aproape în toate cazurile prin alegerea medicaţiei alternative.
Diagnostic prenatal
Este posibil şi se poate indica în formele familiale, cu forme severe de boală. Datorită evoluţiei ciclice a bolii şi a tabloului clinic relativ benign şi controlabil întreruperea sarcinii ridică mari dileme etice.
Evoluţie şi prognostic
Evoluţia şi prognosticul sunt favorabile, în sensul unei autolimitări a manifestărilor în tipul A- şi a unei opriri a procesului hemolitic în cazul scoaterii bolnavului de sub acţiunea drogului sau a infecţiei declanşante. Criza de hemoliză acută evoluează în trei faze: o fază de hemoliză acută (aparută la 1-3 zile de la administrarea medicamentului), o fază de regenerare spontană (cu hemoliză sistată şi iniţierea reparaţiei anemiei) urmate de o fază de rezistenţă, chiar la reluarea drogului.
În formele cu hemoliză cronică, litiaza biliară şi hemosideroza în absenţa tratamentului chelator al fierului reprezintă două complicaţii importante.
S-au descris şi cazuri letale, cauza decesului fiind insuficienţa renală acută sau criza hemolitică de mare severitate.
Pe termen lung, s-a constatat o accentuare a sensibilităţii şi a manifestărilor clinice progresiv cu vârsta.
Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire
Criza de hemoliză acută beneficiază de tratament cu transfuzie de masă eritrocitară în funcţie de severitatea hemolizei. Criza de hemoliză neonatală (icterul neonatal) nu beneficiază de tratament diferit de cel al altor cauze de hemoliză. În formele cu hemoliză cronică, dacă anemia nu este severă, tratamentul constă în administrarea de acid folic şi vitamina E şi evitarea expunerii la factorii declanşatori ai hemolizei. Transfuzia de masă eritrocitară este indicată când hemoglobina scade sub 8g/dLsau în perioadele de exacerbare a hemolizei. Dacă bolnavul necesită transfuzii frecvente se va lua în considerare iniţierea tratamentului chelator al fierului încă de la vârsta de 2 ani. Splenectomia se indică foarte rar. numai dacă: (1) splenomegalia este enormă şi perturbă desfăşurarea normală a activităţii bolnavului; (2) există dovada hipersplenismului şi (3) anemia este persistent severă în absenţa indicaţiilor de la 1 si 2. Dacă se ia decizia de a efectua splenectomie, bolnavul va fi obligatoriu vaccinat cu Pneumovax anterior splenectomiei iar după aceasta va urma tratament profilactic cu penicilină.
Viaţa cotidiană
Persoanele cu deficit de G-6-PD pot avea, în general, o viaţă absolut normală cu condiţia evitării factorilor declanşanţi de hemoliză amintiţi mai sus.
Indivizii cu forme cronice de hemoliză vor fi sfătuiţi să se orienteze spre profesii care nu solicită un efort fizic intens, de asemenea se va interzice practicarea sportului de performanţă.