Sindromul Rett

edubolirare

Sindromul Rett

Iulia Sabau

Introducere

Sindromul Rett este o tulburare de neurodezvoltare caracterizată de o perioadă de regresie în dezvoltarea neurospihomtorie ce urmează o perioadă de dezvoltare relativ normală. Sindromul Rett se poate prezenta printr-o multitudine de simptome, ce include microcefalia, anomalii de mers, mișcări stereotipice repetitive (strângere a mâinii), pierderea vorbirii, tulburări de respirație(1).

Sindromul Rett este o boală genetică cu transmitere dominantă legată de X, cu consecințe letale dacă apar la sexul masculin. Majoritatea cazurilor de sindrom Rett sunt determinate de mutații în gena MECP2 localizată pe cromozomul X. Studii recente au descorit, însă, 2 gene adiționale implicate în patogeneza sindromul Rett, si anume gena CDKL5 și gena FOXG1 (2).

Sindromul Rett este una din cele mai frecvente cauze de dizabilitate intelectuală la sexul feminin, cu o incidența de 1 la 10000-15000.  Sindromul Rett s-a considerat că poate să apară numai la fete, băieții cu sindrom Rett se considera că nu pot supraviețui. Sunt necesare mai multe investigații cu privire la prevalența și incidența sindromului Rett la sexul masculin. Un review sistematic din 2015 a raportat un total de 57 de cazuri de sindrom Rett la sexul masculin; un studio populational a arătat că incidența sindromului Rett la sexul masculin nu este predominantă pentru o anumită rasă umană particulară (3).

Diagnostic

Diagnosticul sindromului Rett este considerat totuși, a fi un diagnostic clinic; există manifestări tipice ale bolii, și manifestări atipice.

Criteriile revizuite de diagnostic pentru forma tipică/atipică de sindrom Rett sunt următoarele:

Criterii mandatorii pentru sindromul Rett forma tipică:

  1. Perioadă de regresie urmată de perioadă de recuperare sau stabilizare
  2. Sunt îndeplinite toate criteriile principale și de excludere
  3. Criteriile de susținere nu sunt obligatorii, dar adesea se întâlnesc în formele tipice de sindrom Rett

Criterii principale sindrom Rett forma tipică:

  1. Pierderea parțială sau totală abilităților intenționate ale mâinii
  2. Pierderea parțială sau totală a achizițiilor limbajului
  3. Tulburări de mers: dispraxie sau imposibilitate mersului
  4. Mișcări stereotipice ale mâinii (bătăi din palme, stragerea mâinii, aplaudat, splălare/frecare)

Criterii de exludere sindrom Rett forma atipică:

  1. Afectare neurologică secundară unui traumatism cranian, boală neurometabolică sau infecșie severă
  2. Dezvoltare psihomotorie sever afectată în primele 6 luni de viață

Criterii suportive/de suținere sindrom Rett forma tipică:

  1. Tulburări de respirație la trezire din somn
  2. Bruxism
  3. Tulburări ale ciclului somn-veghe
  4. Tonus muscular anormal
  5. Tulburări vasomotorii periferice
  6. Cifoză/scolioză
  7. Retard de creștere
  8. Mâini și picioare mici și reci
  9. Râs neadecvat/țipete
  10. Răspuns diminuat la durere
  11. Comunicare cu ochii – arătarea cu ochii.

Criteriile mandatorii pentru sindromul Rett forma atipică:

  1. O perioadă de regresie urmată de o perioadă de recuperare sau stabilizare
  2. Cel puțin 2 din 4 criterii principale
  3. 5 din 11 criterii de susținere .

Stadializare

  • Stadiul 1 – începe între 6 și 18 luni de viață și presupune oprirea dezvoltării. Printre semnele clinice ce pot fi prezente în această perioadă sunt incluse următoarele: contact visual limitat, regres în creșterea cefalică, întârziere în dezvoltarea motorie.
  • Stadiul 2 – debutul este între 1 an și 4 ani și consistă în regres în dezvoltarea neuropsihomotorie și deteriorare rapidă. Stadiul 2 este caracterizat de mișcări stereotipice ale mâinii, pierderea vorbirii, iritabilitate și tulburări de somn.
  • Stadiul 3 – debutul este între 2 și 10 ani; această perioadă este caracterizată de un progres în comportament, vorbire și mișcările mâinii
  • Stadiul 4 – este după vârsta de 10 ani și este caracterizat de distonie, mobilitate redusă și bradikinezie (1).

Etiopatogenie

            Aproximativ 95% din cazurile de sindrom Rett sunt determinate de mutații în gena MECP2 într-o anumită regiune de metilare a acesteia. Nu se cunoaște exact mecanismele prin care mutațiile MECP2 duc la fenotipul sindromului Rett. Totuși, o posibilă teorie ar fi faptul că deficitul MECP2 duce la imposibilitatea maturării sinaptice la nivelul cortexului. O altă ipoteză este că deficitul în MECP2 duce la dereglarea metabolismului colesterolului de la nivel creierului, determinand o dezvoltare neuronală anormală. Studii recente arată faptul că MECP2 este exprimată și în celulele gliale, iar disfuncții ale acestora, cauzată de modificări în metilarea ADN, ar putea fi implicate în patogeneza sindromului Rett (1).

Tratament

În prezent, nu există tratamet pentur sindromul Rett; managementul bolii urmărește să amelioreze simptomatologia pacienților printr-o abordare multidisciplinară. Problemele pacienților cu sindrom Rett care trebuie abordate includ convulsiile, modificările de comportament, tulburările de somn, dificultățile de resprație, disfuncția cardiacă, disfuncția gastrointestinală și fracturile osoase. Aproximativ 60% dintre pacienții cu sindrom Rett au convulsii. Opțiunile de tratament pentru ameliorarea convulsiilor includ valproat, lamotrigină, levetiracetam, carbamazepină. Tulburările de comportament, cel mai adesea, anxietatea poate fi abordată cel mai bine cu inhibitori ai recaptării serotoninei (ISRS). Pacienții cu sindrom Rett au adesea dificultăți la inițierea somnului și trezirea frecventă pe timp de noapte, care pot fi gestionate cu o igienă adecvată a somnului. Tulburările respiratorii pot include apnee, hiperventilație și apnee. Trebuie luate măsuri de precauție pentru a evita medicamentele care modifică tiparele de respirație, de exemplu, medicamentele opioide. Tulburările de ritm cardiac la pacienții cu sindrom Rett include intervalul QT prelungit. Acest lucru poate fi mai dificil de gestionat la pacienții cu sindrom Rett, comparativ cu populația generală. Studiile la șoareci cu mutații MECP2 sugerează că beta-blocantele ar putea să nu fie suficiente. Trebuie luate măsuri de precauție pentru a evita medicamentele care ar prelungi și mai mult intervalul QT, de exemplu, macrolidele. Fracturile osoase sunt de 4 ori mai frecvente la pacienții cu sindrom Rett în comparație cu populația generală, iar nivelurile de vitamina D trebuie monitorizate îndeaproape și suplimentate dacă este necesar. Problemele digestive, cum ar fi boala de reflux gastroesofagian și constipația sunt frecvente la pacienții cu sindrom Rett și pot fi gestionate cu carbonat de calciu, blocanți ai receptorilor histaminici H2 și o creștere a aportului de fibre. Alte opțiuni de tratament includ kinetoterapie, logopedie, terapie ocupațională și sprijin psihosocial pentru familii (1).

Recent, USFDA (United States Food and Drug Administration) a aprobat tratamentul cu Trofinetide pentru pacienții cu sindrom Rett, marcând o etapă importantă în managementul sindromului Rett. Deși nu se cunoaște exact mecanismul de acțiune, acest medicament funcționează prin a îmbunătăți morfologia neuronală și funcționarea sinaptică. Aprobarea acestui medicament pentru pacienții cu sindrom Rett, va aduce un progres în ceea ce privește managementul altor boli neurologice înrudite, cum ar fi sindromul de X fragil, tulburarea din spectrul autist, accidental vascular cerebral (4).

Medicina de precizie are potențialul de a se adresa pacienților cu o mutație specifică în gena MECP2. Terapia țintită pentru sindromul Rett este în curs de cercetare; există studii în curs de dezvoltare asupra aplicațiilor de terapie genică, și de reinactivare a cromozomului X ce au potențialul de a determina acea moleculă specifică pentru sindromul Rett (5).

Prognostic

Speranța de viață a unei personae bolnave cu sindrom Rett poate varia în funcție de tipul de mutație MECP2. De obicei, indivizii cu sindrom Rett supraviețuiesc până la vârsta mijlocie, însă studii recente sugerează că pot supraviețui mai mult (1).

Bibliografie

1.         Chahil G, Bollu PC. Rett Syndrome  [Updated 2023 Aug 8] [Internet]. StatPearls Publishing. 2023. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482252/

2.         Banerjee A, Miller MT, Li K, Sur M, Kaufmann WE. Towards a better diagnosis and treatment of Rett syndrome: a model synaptic disorder. Brain. 2019 Feb 1;142(2):239–48.

3.         Gold WA, Krishnarajy R, Ellaway C, Christodoulou J. Rett Syndrome: A Genetic Update and Clinical Review Focusing on Comorbidities. ACS Chem Neurosci. 2018 Feb 21;9(2):167–76.

4.         Hudu SA, Elmigdadi F, Qtaitat AA, Almehmadi M, Alsaiari AA, Allahyani M, Aljuaid A, Salih M, Alghamdi A, Alrofaidi MA, Abida, Imran M. Trofinetide for Rett Syndrome: Highlights on the Development and Related Inventions of the First USFDA-Approved Treatment for Rare Pediatric Unmet Medical Need. J Clin Med. 2023 Aug 4;12(15):5114.

5.         Oluigbo DC. Rett Syndrome: A Tale of Altered Genetics, Synaptic Plasticity, and Neurodevelopmental Dynamics. Cureus. 2023 Jul 8;15(7):e41555.