Tulburările de dezvoltare a sexului

Tulburările de dezvoltare a sexului

Definiție

Tulburările de dezvoltare sexuală (DSD – difference/disorder of sexual development) se caracterizează prin anomalia formării structurilor genitale externe şi/sau interne, evidențiate la nou-născuți. Aspectul organelor genitale externe este ambiguu, dificil de încadrat în unul din cele două sexe, sau este discordant sexului cromozomial în cazul în care acesta se cunoaște. Tulburările sunt determinate genetic sau epigenetic și pot cauza o varietate mare de afecțiuni.

Frecvența bolii

Incidența DSD este de 1 la 1000-4500 de nou-născuți vii. La persoanele XY, incidența DSD este estimată la 1:20.000 de nou-născuți vii, iar la XX, la 1:15.000 de nou-născuți vii. Prevalența variază în funcție de regiunile geografice, grupurile etice și variantele patogenice implicate. Hiperplazia adrenală congenitală și disgenezia gonadală mixtă reprezintă aproape jumătate din patologiile răspunzătoare de ambiguitate genitală.

Etiologie

În esență, virilizarea feților XX are loc prin expunerea la un exces de androgeni fie prin hiperproducția adrenală, gonadală sau dintr-un focar ectopic, fie din sursă exogenă (androgeni materni – neoplasme sau tumori benigne secretante de androgeni).

În schimb, subvirilizarea feților XY este cauzată în principal de ineficiența acțiunii dihidrotestosteronului. Aceasta poate fi cauzată de afectarea globală a funcției testiculare prin disgenezie gonadală, de un defect specific în procesul de producere a androgenilor, sau de o rezistență a țesuturilor la acțiunea dihidrotestosteronului.

Cele mai comune cauze sunt hiperplazia adrenală congenitală (CAH) prin deficit de 21-hidroxilază la feții XX, și mozaicismele X/XY și sindromul rezistenței totale sau parțiale la androgeni la feții XY.

Cauzele mai rar întâlnite:

-pentru 46,XX sunt CAH prin deficite enzimatice (11β-hidroxilaza, 3-β-hidroxisteroid dehidrogenaza, p450 oxidoreductază) și translocația genei SRY (sex-determining region on Y chromosome) sau varianta genei NR5A1, care produc DSD 46,XX testiculară/ovotesticulară;

-pentru 46,XY sunt CAH prin deficit de 3-β-hidroxisteroid dehidrogenaza, 17α-hidroxilaza sau deficitul p450 oxidoreductază, deficitul de 5α-reductază, dar și variante ale genelor SRY, NR5A1 și CBX2 care pot determina DSD 46,XY ovariană/ovotesticulară.

Aspecte genetice

Afectarea feților 46,XX

Excesul androgenic propriu de origine adrenală prin defecte enzimatice

Deficitul de 21α- hidroxilază, formă de CAH cauzată de varianta genei CYP21A2 din familia citocromului P450, cartată pe 6p21.33, implică blocarea transformării 17-hidroxiprogesteronului în 11-deoxicortizol. Transmiterea este autozomal recesivă (AR). Gonadele sunt ovare, iar ductele Mulleriene sunt prezente. Fenotipul are un spectru larg, de la formă foarte severă cu pierdere de sare și insuficiență adrenală, la forme simple virilizante cu funcție adrenală compensată.

Deficitul de 11β-hidroxilază, formă de CAH cauzată de varianta genei CYP11B1, din familia citocromului P450, cartată pe 8q24.3, implică blocarea conversia 11-deoxicorticosteronului în corticosteron și conversia 11-deoxicortizolului în cortizol. Transmiterea este AR. Gonadele sunt ovare, iar ductele Mulleriene sunt prezente. Particularitatea bolii este că se manifestă prin hipertensiune. 17-hidroxirogesteronul are niveluri moderat crescute.

Deficitul de 3-β-hidroxisteroid dehidrogenaza de tip 2, formă de CAH cauzată de varianta genei HSD3B2, cartată pe 1p12, implică blocarea conversiei pregnenolonului în progesteron, a 17-hidroxipregnenolonui în 17-hidroxiprogesteron, și a DHEA în androstendionă. Transmiterea variantei este AR. Gonadele sunt ovare, iar ductele Mulleriene sunt prezente. Se manifestă prin insuficiență adrenală primară. Virilizarea este ușoară pe baza DHEA, un androgen mai puțin potent. Raportul 17-hidroxipregnenolon/cortizol este crescut. 17-hidroxirogesteronul are niveluri moderat crescute. În contrast, din cauza blocării producerii de androstendionă, precursorul testosteronului, feții 46,XY vor prezenta un grad de subvirilizare (vezi mai jos).

Deficitul de p450 oxidoreductază, este o formă de CAH care asociază și caracteristici ale deficitelor de 21α- hidroxilază, de 17α- hidroxilază/17,20-liază și aromatază. Varianta incriminată este a genei POR, cartată pe 7q11.23, responsabilă de producția p450 oxidoreductazei, o enzimă responsabilă de funcția normală a peste 50 de enzime din familia citocromului p450. Implicarea în tulburarea de diferențiere sexuală este de data de faptul ca p450 oxidoreductazea este un co-factor enzimatic pentru 17α- hidroxilază, 21α- hidroxilază și aromatază, reducând asftel funcția acestor enzime. Transmiterea variantei este AR. Gonadele sunt ovare, iar ductele Mülleriene sunt prezente. Investigațiile decelază niveluri crescute de cortizol, ACTH și 17-hidroxiprogesteron, însă. Se poate asocia cu defecte ale membrelor și craniosinostoză (sindrom Antley-Bixler). Poate cauza virilizarea ușoară a mamei pe timpul sarcinii. Boala se poate manifesta și prin subvirilizarea feților 46,XY (vezi mai jos).

Rezistența la glucocorticosteroizi (Sd. Chrousos) este o formă atipică de DSD. Diverse variante ale genei receptorului pentru glucocorticosteroizi (receptorul nuclear TF), NR3C1, cartată pe 5q31.3, produce defecte ale receptorului care se soldează prin rezistența țesuturilor la glucocorticosteroizi. Transmiterea variantelor este AR. Investigațiile decelază niveluri crescute de cortizol, ACTH și 17-hidroxiprogesteron, însă lipsesc semnele clinice de Sd. Cushing. Răspuns inadecvat la testul de supresie cu dexametazonă. Nivelurile crescute cronic de ACTH stimulează biosinteza de steroizi, inclusiv de androgeni și mineralcorticoizi. Pot fi afectate ambele sexe, iar la sexul feminin se poate indentifica un grad relativ de virilizare. Gonadele sunt ovare, iar ductele Mülleriene sunt prezente. Alte simptome sunt reprezentate de hipertensiune, cefalee, convulsii, afectarea vederii.

Excesul androgenic propriu de origine gonadală la 46,XX

– DSD 46,XX testiculară sau DSD 46,XX ovotesticulară

Aceste forme de DSD se manifestă prin dezvoltarea gonadei înspre testicule, și nu înspre ovare, în ciuda sexului cromozomial 46,XX. Gonada care rezultă din acest proces va fi ori de dimensiuni mai mari, ori va fi un testicul disgenetic (DSD 46,XX testiculară). Fenotipul depinde de gradul de secreție a testosteronului și a hormonului anti-Müllerian. Există și posibilitatea ca gonada să conțină țesut atât testicular, cât și ovarian (DSD 46,XX ovotesticulară). În DSD 46,XX testiculară, producția de spermă nu este posibilă din cauza absenței cromozomului Y, însă în cazul DSD 46,XX ovotesticulară, dacă țesutul ovarian este intact și funcțional, obținerea de ovule viabile este posibilă.

Translocația genei SRY (sex-determining region on Y chromosome) pe cromozomul X sau pe un autozom reprezintă cauza a jumătate din DSD 46,XX testiculară/ovotesticulară. Prezența acestei gene este factorul determinant care determină dezvoltarea gonadei pe ruta testiculară. Gonadele sunt testis/ovotestis, iar ductele Mülleriene sunt absente. Variante ale SRY pot cauza DSD și în cazul 46,XY, despre care se va vorbi mai târziu.

Gena NR5A1 (SF1) mediază dezvoltarea gonadală și diferențierea testiculară. Unele variante AD ale NR5A1 sunt responsabile de 10-20% din DSD 46,XX testiculare/ovotesticulare, prin câștigarea funcției responsabile pentru virarea gonadei înspre testicule.Ductele Mülleriene pot fi absente sau prezente. Alte mutații ale acestei gene produc DSD 46,XY ovariene/ovotesticulare despre care se va vorbi mai târziu.

Duplicația genei SOX9 (dup17q24) poate cauza virajul gonadei către testicul. Gena codează un factor de transcripție care acționează în aval de SRY. Gonadele pot fi normale sau disgenezice, iar ductele Mülleriene sunt absente.

Supraexpresia genei SOX3 prin duplicație activează virajul gonadei către testicul, deși în mod normal, în lipsa variantei, nu are un rol în dezvoltarea gonadelor. Rolul genei SOX3 este de a coda un factor de transcripție cu rol similar cu cel codat de SOX9. Gonadele sunt testiculi, iar ductele Mülleriene sunt absente.

Variante care cauzează pierderea funcției genelor care suprimă căile de dezvoltare testiculare:

Varianta genei WNT4 se asociază cu Sindrom SERKAL cu transmitere AR: inversarea sexului, disgenezie renală, adrenală și pulmonară. Sindromul este fatal și a fost descris până în prezent la 3 fetuși.

Varianta RSPO1 se transmite AR și cauzează DSD 46,XX testiculară/ovotesticulară asociată cu hiperkeratoză palmoplantară.

Hiperproducția ovariană proprie de androgeni

Deficitul de aromatază este cauzat de variante ale genei CYP19A1, cartată pe 15q21.2, care se soldează cu ineficiența transformării androgenilor în estrogeni de care ovar (care în rest este normal). Ductele Mulleriene sunt prezente. Pacientele nu vor dezvolta glande mamare la pubertate, decât în deficitele parțiale de aromatază. În sarcina cu făt 46,XY, deoarece și placenta este deficientă în aromatază, androgenii fetali trec în sângele mamei și produc virilizarea acesteia.

Excesul de androgeni de origine maternă

Virilizarea feților 46,XX care nu prezintă o afectare a funției ovariene sau adrenale poate avea loc prin hiperandrogenia maternă sau prin expunerea acesteia la androgeni sintetici. Deoarece placenta produce aromatază, doar nivelurile foarte înalte de androgeni materni pot viriliza fătul. Cauzele pot fi luteomul, tumorile cu celule Sertoli-Leydig, tumorile Krukenberg, metastazele ovariene ale neoplasmelor gastrointestinale, chistul luteinic tecal, tumorile adrenale secretante de androgeni.

Afectarea feților 46,XY

Variante implicate în disgenezia testiculară

– DSD 46,XY ovariană sau DSD 46,XY ovotesticulară

În diferite afecțiuni care produc virarea dezvoltării testiculelor unui individ 46,XY către ovar/ovotestis, datorită prezenței cromozomului X, funcția ovariană poate fi păstrată, dar insuficientă, situație similară de exemplu cu cea a fetelor cu Sindrom Turner (45,X).

Variante ale genei NR5A1 (SF1) pot determina asocierea insuficiențelor testiculare și adrenale care să producă subvirilizarea feților 46,XY. Gena NR5A1 codează factorul steroidogenic 1, un transcriptor esențial pentru dezvoltarea gonadelor și a glandelor suprarenale. În stare homozigotă pierderea funcției este completă, iar în stare heterozigotă, doar 10-15% dintre cazuri vor prezenta disgenezie testiculară (ovar/ovotestis XY), în diverse grade, de obicei fără insuficiență adrenală.

Variante ale genei SRY (sex-determining region on the Y chromosome) se pot solda cu scăderea funcției genei, cauzând astfel disgenezie gonadală completă sau incompletă (ovar/ovotestis XY).

Variante ale genei WT1 se asociază cu disgenezie gonadală parțială sau completă în diverse afecțiuni. Gena WT1 este în mod normal implicată în dezvoltarea renală și gonadală. Sindromul Denys-Drash (asociat cu insuficiență renală și risc crescut de tumoră Wilms) și Sindromul Frasier (asociat cu sd. nefrotic prin glomeruloscleroză segmentală și risc crescut de gonadoblastom) sunt patologii care implică defecte ale genei WT1.

Variante care cauzează pierderea funcției genelor esențiale în dezvoltarea testiculară:

-Cauze rare de 46,XY DSD cu transmitere AR reprezentate de variante ale genelor MAP3K1, CBX2, DHH, DHX37, DMRT1, FGF9, FOG, GATA4, SOX9 și ZFPM2. Unele dintre aceste variante se asociază și cu alte simptome clinice.

Variantele genei NR0B1 (DAX1) cu câștig de funcție (duplicații) pot cauza disgenezie gonadală probabil prin inhibarea activității genei NR5A1 (SF1). În mod normal această genă nu are un rol în dezvoltarea gonadelor: variantele cu pierdere de funcție nu au niciun efect asupra dezvoltării gonadelor, însă pot produce insuficiență adrenală X-linkată și hipogonadism hipogonadotropic.

Tulburări care se manifestă prin reducerea sintezei de androgeni

Hipoplazia celulelor Leydig prin variante ale genei LHCGR, cartată pe 2p21. Hormonul luteinizant și gondatotropina corionică umană împart receptorul LH/CG, codat de gena LHCGR, și care devine disfuncțional în urma mutației. Fenotipic, indivizii 46,XY prezintă organe genitale externe feminine, posibilă fiind și virilizarea parțială a acestora, și absența uterului și a trompelor uterine. Epididimul și ductul deferent pot fi prezente. Boala se caracterizează biologic prin LH ↑ (evaluarea în minipubertate sau în pubertate), testosteron ↓, și absența răspunsului la testul cu hCG exogen.

Sindromul Smith-Lemli-Opitz este o afecțiune cu transmitere AR produsă de o variantă a genei DHCR7 care codează sterol delta-7-reductaza, enzima care catalizează ultima conversie în biosinteza cortizolului. Indivizii afectați prezintă diverse grade de subvirilizare, precum și anomalii ca microcefalia, facies particular, palatoschizis, sindactilie/polidactilie, iar mecanismul prin care acestea apar nu este elucidat. Diagnosticul este cert dacă 7-dehidrocolesterolul este crescut sau dacă se identifică varianta patogenă prin testare genetică.

Deficitul de 17-β-hidroxisteroid dehidrogenaza tip 3 este cauzat de varianta genei HSD17B3 , cartată pe9q22.32. Enzima are rolul de a converti androstensiona în testosteron la nivelul testiculelor. Investigațiile biologice relevă niveluri ale testosteronului la limita ifnerioară a normalului, în timp ce androstendiona este mult crescută. O valoare a raportului testosteron/androstendionă <0.8 este specifică bolii și ghidează diagnosticul. Exită cazuri în care modificările hormonale nu sunt sugestive, și doar testarea genetică permite diagnosticul de certitudine.

Deficitul de 5α-reductază tip 2 este cauzat de varianta genei SRD5A2, cartată pe2p23.1. Enzima are rolul de a converti testosteronul în dihidrotestosteron, iar afectarea acestui proces duce la subvirilizarea organelor externe. Raportul testosteron/dihidtrotestosteron este în mod tipic > 10:1.

Deficitul de 3-β-hidroxisteroid dehidrogenaza de tip 2 este o formă de CAH cauzată de variante ale genei HSD3B2, cartată pe 1p12. La indivizii XY produce subvirilizare în diverse grade din cauza blocării conversiei DHEA în androstendionă, precursorul testosteronului. Poate asocial hipocorticism și hipoaldosteronism. La feții XX, după cum s-a menționat anterior, deficitul enzimatic produce o virilizare ușoară pe baza hipersecreției de DHEA.

Deficitul de 17α-hidroxilază este o formă de CAH cauzată de mutația genei CYP17A1, o genă care face parte din familia citocromului p450, cartată pe 10q24.32. Se manifestă prin subvirilizarea organele genitale externe care au aspect tipic feminine, hipertensiune și hipokalemie prin hiperproducția de mineralcorticoizi. Insuficiența adrenală este rară. Variantele mai ușoare se soldează cu virilizare parțială. Există și variante ale CYP17A1 care afectează doar activitatea 17,20-liazei care produce subvirilizare fără hipocorticism.

Deficitul de p450 oxidoreductază, este o formă de CAH care asociază caracteristici ale deficitelor de 21α- hidroxilază, de 17α- hidroxilază/17,20-liază și aromatază, ambele sexe putând fi afectate. Pe seama deficitului de 17α-hidroxilază/17,20-liază, feții 46,XY vor prezenta subvirilizare, iar feții 46,XX vor fi virilizați (vezi mai sus).

Hiperplazia congenitală lipoidă este cea mai fatală formă de CAH caracterizată de insuficiență adrenală ce se manifestă prin criză adrenală imediat după naștere, hiperpigmentarea tegumentelor și organe genitale de aspect feminin al feților 46,XY. Boala este cauzată de variante ale genelor ce codează proteinele StAR (steroidogenic acute regulatory protein -este cel mai prevalent defect, iar gena este cartată pe 8p11.23), P450scc (codat de genaCYP11A1, cartată pe15q24.1) și P450c17 (codată de genaCYP17A1, cartată pe 10q24.32).

Deficitul enzimatic al clivajului lanțului lateral al citocromului P450 este cauzat de variante ale CYP11A1. Astfel, semnele și simptomele se suprapun cu cele din CAH lipoidă: insuficiență adrenală, hiperpigmentarea tegumentelor și organe genitale externe subvirilizate la 46,XY.

Top of Form

Rezistența la androgeni

Rezistența la androgeni este cauzată de variante ale receptorului de androgeni (AR). Există o formă completă (CAIS – complete androgen insensitivity), cu fenotip tipic feminin al organelor genitale externe, și formă parțială (PAIS) care prezintă un spectru fenotipic mai larg, de la organe genitale externe tipic feminine, la virilizare ușoară, aspect genital atipic, sau chiar aspect tipic masculin al organelor genitale cu infertilitate. Diagnosticul se stabilește prin secvențiere, aceasta fiind utilă și pentru diferențierea altor forme de DSD 46,XY fenotipic asemănătoare cu PAIS precum varianta genei NR5A1 sau a genei HSD17B3 care produce deficitul de 17-β-hidroxisteroid dehidrogenază. Răspunsul la administrarea hCG este atenuat la pacienții cu rezistență la androgeni, însă motivul este neclar.

Expunerea in utero la disruptori hormonali

Fenitoina, fenobarbitalul sau alți disruptori hormonali pot fi implicați în dezvoltarea aspectului genital atipic sau a hipospadiasului. În aceste cazuri, răspunsul la stimularea prin administrarea de steroizi sexuali sau hCG după naștere ar trebui să fie fiziologic.

DSD asociate anomaliilor cromozomilor sexuali

Acest subtip de DSD se definește prin deviația de la XX, respectiv XY, prin prezența unui cromozom sexual complementar, sau, din contra, prin absența unui cromozom sexual. Sunt incluse și fenomenele de mozaicism și himerism. Toate acestea au potențialul de a produce ambiguitate genitală.

Exemple de astfel de afecțiuni sunt Sindromul Turner (45,X) sau Klinefelter (47,XXY). De menționat că mozaicismul este posibil și în aceste cazuri, în diverse combinații. Himerismul apare prin fuziunea a doi zigoți, care, dacă au sexe diferite, vor determina un cariotip himeră 46,XX/46,XY.

Mozaicismul și himerismul cromozomului Y se manifestă pe un spectru larg, însă acestea se pot solda cu afectarea oricăreia dintre cele două gonade astfel: disgeneză testiculară sau ovariană, ovotestis sau chiar o gonadă liniară, în bandeletă (care este atât de disgenezică și de modificată structural încât este de nerecunoscut). Ambele gonade pot fi normale, ambele pot fi afectate, sau doar una poate fi afectată, în general cea dreaptă (disgeneză gonadală mixtă). Tipul de dezvoltare a fiecărei gonade va determina dezvoltarea stucturilor ipsilaterale interne și a structurilor genitale externe. De exemplu, indivizii cu disgeneză gonadală mixtă vor prezenta pe o parte un testicul disgenetic, structuri Wolffiene și hemiscrot, iar pe partea opusă, o gonadă în bandeletă, structuri Mülleriene, și o structură labio-scrotală nedezvoltată care produce asimetria organelor genitale. Așadar, în practică, asimetria organelor genitale este un semnal de alarmă care impune investigații suplimentare. La astfel de pacienți există o creștere a riscului de gonadoblastom, iar riscul este și mai înalt în cazul în care testiculii nu sunt în scrot.

DSD 46,XY prin malformații urogenitale

Unele malformații urogenitale nu sunt asociate cu varianta unor gene sau cu anomalii cromozomiale și nici nu se poate identifica un factor extern determinant. Exemple de astfel de anomalii ar fi micropenisul, afalia (agenezia peniană) și extrofia cloacală.

Sfatul genetic

Sfatul genetic joacă un rol crucial în contextul unei DSD. Înțelegerea bazei genetice a modificărilor structurale ale organelor genitale de către familie facilitează luarea unor decizii ulterioare mai avizate, în interesul copilului cu DSD.

Diagnostic și management

Diagnosticul prenatal

DSD se poate suspiciona antenatal dacă se evidențează ecografic (ideal 3D) anomalii genitale sau dacă organele genitale sunt discordante față de sexul cromozomial al fătului. Se vor căuta și alte anomalii structrale, non-genitale. Testarea genetică prenatală este posibilă dacă familia o dorește.

Istoricul personal și familial

Anamneza va incerca să depisteze diferite anomalii la alţi membrii din familie, infertilitate,, moartea prematură a altor copii, transformări neaşteptate la pubertate ce pot sugera o maladie genetică cu debut tardiv, toxice sau disruptori endocrine în special administrate în primul trimestru de sarcină, etc. La copii se urmărește dezvoltarea pubertară pentru evitarea închiderii precoce a cartilajelor de creştere. La femeia adultă sunt de interes hirsutismul, semnele de virilizare, amenoreea, regresia caracterelor secundare feminine, iar la bărbat, infertilitatea.

Abordarea inițială a nou-născutului

În prima zi de viață a unui nou-născut cu ambiguitate sexuală se impune în primul rând luarea măsurilor în ce privește posibilitatea mare ca etiologia defectului să fie deficitul de 21-hidroxilază care se poate manifesta prin CAH formă clasică cu pierdere de sare, situație care poate fi amenințătoare de viață prin criză adrenală în decurs de câteva zile de la naștere. Astfel, imediat postnatal se va iniția monitorizarea electroliților (Na↓, K↑), glicemiei (↓) și parametrilor acido-bazici (acidoză metabolică). Se va doza 17-hidroxiprogesteronul (↑), iar în cazul confirmării se inițiază tratamentul substitutiv specific (se are în vedere faptul că se recomandă dozările hormonale pentru diagnosticul diferențial, anterior inițierii subtituției – vezi mai jos). Tot în prima zi de viață se recoltează cariotipul, se efectuează ecografie transabdominală pentru evaluarea organelor genitale interne (gonade, ducte mulleriene) și se evaluează proteinuria.

După maximum 48 de ore de viață se va efectua evaluarea hormonală: 17-hidroxiprogesteronul (dacă nu s-a efectuat imediat postnatal), 11-deoxicortizol, 17-hidroxipregnenolonă, androstenedionă, DHEA, DHEA-sulfat, activitatea plasmatică a reninei și ACTH. Se efectuează teste funcționale a activității adrenale dacă este nevoie.

După aproximativ 7 zile se vor doza FSH, LH, testosteronul și hormonul anti-Müllerian.

Investigații ulterioare: testul de stimulare cu ACTH sintetic (Synacten), testul cu hCG, panel seric sau urinar de steroizi, imagistica organelor genitale interne (RMN abdomino-pelvin), biopsie gonadală/cutanată, testare genetică (secvențierea unei gene/unui panel de gene, whole-genome sequencing).

Echipa multidisciplinară

După stabilizarea nou-născutului și eliminarea riscului de criză adrenală, depistarea unei DSD impune formarea unei echipe multidisciplinare formată din pediatru, endocrinolog, genetician, chirurg pediatru și un psiholog care va media comunicarea cu părinții și le va asigura acestora suportul necesar.

Abordarea clinică – care este normalul și când se suspicionează DSD?

Nou-născutul de sex masculin prezintă în mod normal:

-testicule bilaterale coborâte

-pliuri scrotale formate complet cu fuziune pe linia mediană

-penis de dimensiuni tipice (3,5 ± 0,4 cm, cu variații în funcție de vârsta gestațională), normal conformat, cu meat uretral situat la vârf.

Dacă un sugar prezintă criptorhidie bilaterală, un scrot bifid, hipospadias sau hipospadias penoscrotal izolat, se recomandă investigații suplimentare pentru un DSD. Cu toate acestea, este important de reținut că micropenisul izolat, atâta timp cât ambele testicule sunt coborâte și de dimensiuni normale, nu este de obicei considerat o manifestare a organelor genitale ambigue. În mod similar, la bărbați, hipospadias distal fără alte caracteristici genitale atipice, de obicei, nu indică un DSD.

Nou-născutul de sex feminin prezintă în mod normal:

-pliuri labiale separate bilaterale, fără gonade palpabile

-deschideri uretrale și vaginale distincte

-lungimea și lățimea medie a clitorisului pentru o fetiță la termen sunt de aproximativ 6,1 mm și, respectiv, 4,2 mm.

În cazurile în care se observă clitoromegalie (dimensiunea clitorisului ˃10 mm), fuziunea labială sau gonade palpabile în organele genitale feminine, altfel tipice, se justifică investigarea suplimentară pentru DSD. Este important de reținut că în cazul în care nou-născutul s-a născut prematur, clitoromegalia nu este asociată unei DSD subiacente. În aceste cazuri, labiile mari sunt nedezvoltate și nu reușesc să acopere complet labiile mici, creând impresia înșelătoare de clitoromegalie. Edemul genital poate fi observat și la copiii prematuri bolnavi sau cazuri de hiperstimulare ovariană, care poate provoca pseudo-clitoromegalie.

Virilizarea nou-născuților de sex feminine, 46, XX, se evaluează prin scala Prader:

Prader 0 – prezentare feminină normală, vulvă normală.

Prader 1 – clitoris de dimensiuni ușor crescute și dimensiunea deschiderii vaginului ușor redusă. Acest grad poate trece neobservat sau poate fi pur și simplu presupus a fi în variația normală.

Prader 2 – organele genitale sunt în mod evident anormale pentru ochi: clitorisul are aspect de falus de dimensiune intermediară, deschiderea vaginală este mică, dar deschiderea uretrei este separată. Labiile posterioare sunt fuzionate.

Prader 3 – falus de dimensiuni mai mari, cu un singur sinus urogenital și fuziune aproape completă a labiilor.

Prader 4 – arată mai mult masculin decât feminin, cu un scrot gol și un falus de mărimea unui penis normal, dar nu este suficient de liber din perineu pentru a fi tras pe abdomen către ombilic. Singura deschidere mică uretral/vaginală de la baza sau de pe tija falusului ar fi considerată un hipospadias la un bărbat. Raze X luate după injectarea de colorant în această deschidere dezvăluie conexiunea internă cu vaginul superior și uterul. Această deschidere comună poate predispune la obstrucție și infecție urinară.

Prader 5 – virilizarea completă masculină, cu un penis format normal, cu deschiderea uretrei la vârf sau aproape. Scrotul este în mod normal format, dar gol. Organele pelvine interne includ ovare și uter normale, iar vaginul se conectează intern cu uretra ca în stadiul 4. Acești sugari care nu sunt vizibil ambigui sunt de obicei presupuși a fi băieți obișnuiți cu testicule necoborâte. În cele mai multe cazuri, diagnosticul de CAH nu este suspectat până când semnele de pierdere de sare nu apar o săptămână mai târziu.

Prader 6 – prezentarea masculină normală, fără hipospadias prezent și testicule normale.

Tratamentul

În cazul nou-născuților 46,XX virilizați, obiectivul principal al tratamentului este blocarea sintezei excesive de androgeni, iar în cazul nou-născuților 46,XY subvirilizați, este creșterea expunerii țesuturilor la testosteron și dihidrotestosteron, dacă acest lucru este posibil.

În multe situații, atât părinții, cât și echipa medicală sunt puși în situația de a alege care va fi genul copilului. Această decizie va ține cont de aspectul organelor genitale și de prognosticul în ce privește recuperarea, care diferă atât în funcție de etiologia anomaliei, cât și de gradul de discordanță structurală între sexul cromozomial și cel fenotipic.

CAH va fi tratată pe tot parcursul vieții prin subtituție de glucocorticoizi și mineralcorticoizi, iar în cazul indivizilor 46,XX sever virilizați (Prader 5) la care se alege sexul și genul masculin, se va asocia terapie cu testosteron pentru a susține dezvoltarea caracterelor sexuale secundare.

Chirugia genitală pentru corectarea virilizării la un nou-noscut 46,XX depinde de extinderea anomaliilor, și poate include separarea tractului urinar de vagin (stenoza vaginală la vârsta adolescenței este o complicație redutabilă și poate necesita intervenții ulterioare), labioplastie, critoroplastie (doar în Prader 4-5, doar la cererea pacientului, deoarece o complicație redutabilă este pierderea sensibilității clitoridiene). Timingul chirurgiei genitale se face de comun acord cu părinții. La fetele virilizate prin CAH se recomandă chirurgia cât mai devreme dacă aceasta este necesară (fără clitoroplastie). Unii clinicieni susțin intervenția chirurgicală cât mai tardivă, având în vedere posibilitatea crescută de disforie de gen.

Disgenezia gonadală mixtă (mozaicismul 45,X/46,XY) va determina în cele mai multe cazuri o identitate sexuală masculină. Totuși acești bărbați vor fi infertili, și este posibil ca penisul să aibă o dimensiune inadecvată și un răspuns slab la acțiunea androgenilor. Hipospadiasul va fi rezolvat la vârsta de 6-15 luni, într-un centru chirurgical cu experiență. Înainte de intervenție poate fi nevoie de terapie cu androgeni pt a stimula creșterea penisului. Gonada disgenezică (de obicei cea dreaptă) va nececsita monitorizare din cauza riscului de neoplazie, după pubertate fiind recomandată biopsia. Gonada în bandeletă și resturile Mülleriene sunt în mod uzual îndepărtate. În cazurile rare în care astfel de pacienți prezintă virilizare minimă, este prudent să se temporizeze operația chirurgicală până în momentul confirmării identității sexuale feminine de către pacient.

Deficitele de 17-β-hidroxisteroid dehidrogenază tip 3 și 5α-reductază tip 2 vor determina cel mai adesea indentități sexuale masculine, motiv pentru care nu se recomandă terapii pentru feminizare. Deficitul de androgeni se corectează prin substituție cu testosteron la care pacienții răspund satisfăcător. Bărbații cu 5α-reductază tip 2 pot necesita terapii suplimentare pentru fertilitate. Dacă sugarii prezintă hipospadias și/sau criptorhidie, acestea se vor rezolva în jurul vârstei de 6-15 luni.

În sindromul de rezistență parțială la androgeni (PAIS) se va iniția terapie cu testosteron și se va evalua răspunsul falusului la acțiunea acestuia. Dacă există răspuns, este recomandată creșterea copilului ca băiat, iar în caz contrar, se recomandă creșterea copilului ca fată. În rezistența completă la androgeni (CAIS), organele genitale externe sunt tipic feminine, structurile Mülleriene sunt absente, iar identitatea sexuală este puternic feminină, astfel că nu se va recomanda alegerea sexului masculin.

În DSD-urile ovotesticulare, terapia chirurgicală depinde de alegerea sexului. Deciziile se iau dificil, deoarece disforia de gen poate apărea indiferent de alegere. La indivizii care merg spre sexul masculin se va exciza țesutul ovarian din ovotesis, reținându-se țesutul testicular, și se va efectua genitoplastie masculinizantă, în timp ce în cazul în care se dorește sexul feminin, se va elimina testiculul.

În DSD-urile prin anomalii severe urogenitale, se recomandă intervenția chirurgicală în acord cu sexul cromozomial, deși în unele cazuri aceasta este foarte dificilă în ce privește sexul masculin. Indivizii 46,XY la care se alege feminizarea organelor genitale au risc foarte crescut de disforie de gen. În cazurile cu extrofie cloacală, colostoma poate fi o necesitate permanentă. La pacienții cu agenezie peniană, se poate efectua reconstrucție cosmetică.

Pe termen lung atât pacienții, cât și familiile acestora necesită suport psihologic care este extrem de important pentru o dezvoltare individuală adecvată.

Evoluție și prognostic

Adesea, la vârsta pubertății, pacienții născuți cu DSD pot prezenta simptome tipice de disforie de gen și să dorească schimbarea sexului. Femeile care au prezentat virilizare Prader 2-4 prin CAH se vor identifica cu sexul feminin în proporție de 90% la vârsta adultă. Se recomandă ca nou-născuții 46,XX cu virilizare prin CAH să fie crescuți ca fete și datorită faptului că organele genitale interne sunt feminine, iar fertilitatea estse posibilă. Disforia de gen este întâlnită în 5-10% din cazuri la adolescentele și femeile care prezintă CAH, acestea identificându-se ori ca bărbați, ori non-binar.

Cazurile de virilizare severă (Prader 5) prin CAH sunt rare (<3%). În aceste cazuri, alegerea sexului și genului vor fi dificile. În general, dacă diagnosticul survine după perioada de sugar, rapoartele notează cazuri în care creșterea copiilor ca băieți a fost de succes. Totuși, 10% dintre acești copii au prezentat disforie severă de gen și au dorit schimbarea sexului către sexul feminin. Disforia de gen poate afecta adesea și copiii cu DSD ovotesticulare.

Este de notat necesitatea screeningului neoplazic, gonadele displazice având risc crescut de malignizare. În orice variantă în care testiculii nu sunt în scrot, aceștia trebuie fie excizați, fie repoziționați, pentru a evita malignizarea. Screeningul imagistic (ultarsonografie sau RMN) se va efectua periodic.

Pe termen lung, terapia cu hormoni sexuali sau rezistivitatea organelolor țintă la acțiunea acestora are efecte negative asupra mineralizării osoase și metabolismului lipidic. Pe lângă asta se adaugă și efectul negativ al glucocorticoizilor a la long în CAH asupra mineralizării osoase și taliei finale. Așadar, greutatea și talia se vor monitoriza periodic, iar după pubertate se va evalua densitatea mineral-osoasă o data la 2 ani.

Referinte

Ahmed SF, Achermann J, Alderson J, Crouch NS, Elford S, Hughes IA, Krone N, McGowan R, Mushtaq T, O’Toole S, Perry L, Rodie ME, Skae M, Turner HE. Society for Endocrinology UK Guidance on the initial evaluation of a suspected difference or disorder of sex development (Revised 2021). Clin Endocrinol (Oxf). 2021 Dec;95(6):818-840. doi: 10.1111/cen.14528. Epub 2021 Jun 22. PMID: 34031907.

Hughes IA, Houk C, Ahmed SF. Lee PA and the LWPES/ESPE Consensus Group. Consensus statement on management of intersex disorders. Arch Dis Child. 2006; 91: 554-563.

Hiort O, Cools M, Springer A, et al. COST Actions DSDnet and GnRH Network as well as the European Reference Network for Rare Endocrine Conditions (Endo–ERN). Addressing gaps in care of people with conditions affecting sex development and maturation. Nat Rev Endocrinol. 2019; 15: 615-622.