Sindromul DiGeorge

Sindromul DiGeorge (SDG) este o afecțiune congenitală cu o prezentare fenotipică largă, care rezultă în principal din microdeleția cromozomului 22 la o locație cunoscută sub numele de 22q11.2. Caracteristicile SDG includ anomalii cardiace, infecții recurente, facies anormal, hipoplazie sau aplazie timică, despicătură palatina, întârziere în dezvoltare și hipocalcemie.

Etiologie

Aproximativ 90% din cazurile de SDG sunt rezultatul unei deleții pe brațul lung (q) la locusul 11.2 (22q11.2). Majoritatea acestor mutații apar de novo fără anomalii genetice observate la părinții copiilor cu SDG.

Epidemiologie

Microdeleția 22q11.2 este cel mai frecvent sindrom de microdeleție, care afectează aproximativ 0,1% dintre fetuși. Prelvalența microdeleției 22q11.2 la născuții vii apare la o rată estimată de 1 la 4000 până la 6000.

Fiziopatologia

SDG rezultă din microdeleția 22q11.2, care codifică peste 90 de gene. Pacienții cu SDG prezintă o gamă largă de fenotipuri, iar cele mai frecvente constatări includ anomalii cardiace, hipocalcemie și timus hipoplazic.

Semne la evaluarea clinică:

evaluare cardiopulmonară completă poate evidenția suflu, cianoză, bătăi sau edem în concordanță cu anomalii ale arcului aortic, defecte conotruncale (de exemplu, tetralogia Fallot, truncus arteriosus, atrezie pulmonară cu defect septal ventricular, transpunerea marilor vase, arc aortic întrerupt), sau atrezie tricuspidiană.
examinare cranio-facială poate demonstra anomalii cum ar fi despicătura de palat, hipertelorism, anomalii ale urechii, fisuri palpebrale scurte oblice, filtru scurt și hipoplazie a maxilarului sau mandibulei.
Infecții sinopulmonare recurente datorate deficienței celulelor T ca urmare a hipoplaziei timice
Semnele de hipocalcemie, inclusiv spasmele musculare și spasmele musculare, pot fi evidente ca urmare a hipoplaziei paratiroidiene. Semnele Chvostek și Trousseau pot fi pozitive.
Pot fi observate întârzierea dezvoltării, comportamentul neobișnuit sau semnele de tulburări psihiatrice.

Diagnostic definitiv

Diagnosticul definitiv de SDG se stabilește la indivizii cu o microdeleție a cromozomului 22 la locusul 22q11.2. Această microdeleție nu este vizibilă prin cariograma clasica. Microdelețiile responsabile pentru SDG sunt, detectate prin hibridizare in situ fluorescentă (FISH), amplificare multiplex dependentă de ligand (MLPA), reacție cantitativă în lanț a polimerazei (qPCR) sau SNP array.

Pacienții diagnosticați cu sau suspectați de a avea SDG trebuie să fie supuși unei evaluări ample, în special dacă sunt prezente manifestări cardiace sau imunologice care pun viața în pericol. Următoarele teste ar trebui luate în considerare:

Ecocardiogramă pentru evaluarea anomaliilor conotruncale
Hemoleucograma completă cu formulă leucocitară
Paneluri de subgrup de limfocite T și B
Citometrie în flux pentru a evalua celulele T
Nivelurile de imunoglobuline
Titluri de vaccin pentru evaluarea răspunsului la vaccinuri
Nivelurile serice ale calciului și fosforului ionizat
Nivelul hormonului paratiroidian
Radiografia toracică pentru evaluarea timusului
Ecografia renală pentru posibile defecte renale și genito-urinale
Creatinina serică
TSH
Testarea deficienței hormonului de creștere

Manifestările clinice ale SDG se regăsesc într-un spectru de la forme ușoare, dificil de recunoscut clinic, la forme severe, cu manifestări clinice tipice. Cazurile care implică deficite cardiace, timice și cranio-faciale semnificative sunt mai ușor de recunoscut decât cele fără caracteristici severe.

Tratament/ Management

Tratamentul și managementul SDG necesită îngrijire interprofesională intensivă:

Numeroși pacienți cu SDG au imunodeficiență minoră, cu păstrarea funcției celulelor T în ciuda scăderii producției de celule T. Este recomandabilă dispensarizarea la un imunolog cu experiență în tratarea imunodeficiențelor primare. Imunodeficiența la nou-născuții cu SDG complet necesită un tratament cu izolare, IgG intravenos, profilaxie cu antibiotice și transplant de celule fie timice, fie hematopoietice.
Recomandările de imunizare, rapelurile, imunoglobulina intravenoasă și regimurile de profilaxie cu antibiotice ar trebui personalizate în funcție de valorile de laborator individuale ale pacientului. Titrul de anticorpi pentru vaccinurile administrate ar trebui reevaluat la fiecare șase până la douăsprezece luni pentru a determina necesitatea revaccinării. Există controverse în jurul administrării vaccinurilor vii, inclusiv vaccinurile pentru rujeolă, oreon și rubeolă, a poliomielitei orale și rotavirusul. Cu toate acestea, dovezile actuale sugerează atât siguranța, cât și eficacitatea la copiii mai mari de un an cu răspuns la vaccin dovedit, un număr de CD8 mai mare de 300 și un număr de CD4 mai mare de 500. Vaccinarea cu rotavirus, de remarcat, a fost asociată cu boli diareice la pacienții cu SCID și nu trebuie administrat sugarilor cu un număr redus de celule T.
Anomaliile cardiace, dacă nu sunt diagnosticate în timpul ecografiei fetale, se pot prezenta la scurt timp după naștere ca boală cardiacă cianotică care pune viața în pericol.
Cazurile cu despicătură palatină necesită evaluarea de către un otolaringolog, un chirurg plastician sau un chirurg oral și maxilo-facial cu experiență în corectarea chirurgicală a defectelor palatine. Repararea palatului despicat poate îmbunătăți capacitatea de hrănire, vorbirea și poate reduce incidența infecțiilor sinopulmonare.
Hipocalcemia este gestionabilă cu suplimente de calciu și vitamina D. PTH uman recombinant este o opțiune la pacienții cu SDG refractari la terapia standard.
Bolile autoimune sunt frecvente la pacienții cu SDG, inclusiv trombocitopenia imună (ITP), artrita reumatoidă, anemia hemolitică autoimună, boala Graves și tiroidita Hashimoto. Pacienții cu SDG trebuie evaluați cu atenție în mod regulat pentru simptome autoimune.
Evaluarea audiologică este necesară pentru pacienții cu SDG care se confruntă cu dificultăți de auz. Copiii prea mici pentru a-și exprima dificultățile cu auzul au nevoie de evaluare, în special dacă e prezentă o întârziere în dezvoltarea cognitivă și comportamentală.
Serviciile de intervenție timpurie sunt benefice pentru copiii cu tulburări de dezvoltare cognitivă și comportamentală.
Terapia logopedică este necesară pentru dificultățile de limbaj secundare anomaliilor cranio-faciale și/sau tulburărilor cognitive.
Îngrijirea psihiatrică pentru pacienții cu SDG cu simptome depresive și psihotice este necesară, deoarece boli precum schizofrenia sunt asociate cu SDG.
Consilierea genetică trebuie luată în considerare la pentru părinții unui copil cu SDG care doresc mai mulți copii, precum și pentru pacienții cu SDG care ar putea dori să devină părinți. Dacă un părinte are aceeași mutație ca și un copil afectat, există o șansă de 50% ca un nou copil să aibă și SDG.

Prognostic

Mai puțin de 1% dintre pacienții cu microdeleție 22q11.2 au SDG complet, cel mai sever subtip de SDG cu un prognostic foarte rezervat. Fără transplant de celule timice sau hematopoietice, acești pacienți decedează până la vârsta de 12 luni.

Pacienții cu SDG parțial nu au un prognostic definit, deoarece acesta depinde de severitatea patologiilor asociate bolii. În timp ce unii nu supraviețuiesc copilăriei din cauza anomaliilor cardiace severe, mulți supraviețuiesc până la vârsta adultă. SDG poate fi foarte subdiagnosticat, iar mulți adulți nediagnosticați cu SDG prosperă în comunitate cu anomalii congenitale nedetectabile și deficiențe intelectuale și/sau sociale minore. Îmbunătățirile în diagnosticarea genetică vor îmbunătăți înțelegerea SDG în viitor.

Complicații

Anomaliile cardiace și cranio-faciale asociate cu SDG pot necesita reparații chirurgicale. Ca și în cazul oricărei proceduri chirurgicale, există posibilitatea apariției unor complicații, inclusiv sângerare, infecție și spitalizare prelungită. Aceste riscuri sunt deosebit de periculoase pentru pacienții cu SDG cu imunocompromis semnificativ.

Urmărirea constantă a pacienților cu SDG este necesară pentru a evalua posibilele complicații: infecții recurente severe, boli autoimune și afecțiuni hematologice maligne.