Sindromul Alfa-1-antitripsina

Sindromul Alfa-1-antitripsina

Introducere

Deficitul de alfa-1 antitripsină (AAT) este o tulburare genetică subrecunoscută clinic, care determină producția defectuoasă a proteinei alfa-1 antitripsină. Proteina AAT protejează organismul de enzima elastazei neutrofile care este eliberată de celulele albe din sânge pentru a lupta împotriva infecțiilor. Această tulburare moștenită duce la scăderea activității AAT în sânge și plămân și la depunerea excesivă a proteinei AAT anormale în ficat. Persoanele cu deficiență de AAT dezvoltă de obicei primele semne și simptome ale bolii pulmonare între 20 și 50 de ani. Este bine documentat că rata declinului funcției pulmonare este puternic dependentă de fumatul de țigarete.

Etiologie

Deficiența de AAT este moștenită de transmisia autosomală co-dominantă, ceea ce înseamnă că indivizii afectați au moștenit o genă AAT anormală de la fiecare părinte. Gena care codifică AAT se numește SERPINA1 și este situată pe brațul lung al cromozomului 14.

Au fost identificate cel puțin 150 de alele de AAT (SERPINA1) și fiecare are un cod de literă bazat pe mobilitatea electroforetică a proteinei produse. Alela normală este denumită „M” și este cea mai comună versiune (alelă) a genei SERPINA1. Majoritatea oamenilor din populația generală au două copii ale alelei M (MM) în fiecare celulă. Alte versiuni ale genei SERPINA1 conduc la niveluri reduse de alfa-1 antitripsină. De exemplu, alela S produce niveluri moderat scăzute ale acestei proteine, iar alela Z produce foarte puțin AAT. Persoanele cu două copii ale alelei Z (ZZ) în fiecare celulă sunt susceptibile de a avea deficit de AAT. Cei cu combinația SZ au un risc mai mare de a dezvolta boli pulmonare (cum ar fi emfizemul), în special dacă fumează.

Epidemiologie

Deficiența de AAT apare la nivel mondial, dar prevalența sa variază în funcție de populație. Această tulburare afectează aproximativ unul din 1500 până la 3500 de persoane cu ascendență europeană. Este neobișnuit la persoanele de origine asiatică.

Fiziopatologia

Emfizemul în deficitul de AAT este declansat ca urmare a unui dezechilibru între elastaza neutrofilă din plămân. Aceasta distruge elastina și inhibitorul de elastază AAT, care protejează împotriva degradării proteolitice a elastinei. Acest mecanism este cunoscut ca o „pierdere toxică a funcției”. Mai exact, fumatul și infecția cresc producția de elastază în plămâni, crescând astfel degradarea plămânilor. De asemenea, polimerii antitripsinei „Z” sunt chemotactici pentru neutrofile, ceea ce poate contribui la inflamația locală și distrugerea țesuturilor în plămân.

Patogenia bolii hepatice este diferită și se numește „câștig toxic al funcției”. Boala hepatică rezultă din acumularea în hepatocit a variantei de proteină AAT nesecretate. Doar acele genotipuri asociate cu polimerizarea patologică a AAT în reticulul endoplasmatic al hepatocitelor produc boală. Majoritatea pacienților sunt homozigoți pentru alela Z (adică PI*ZZ); boala hepatică nu apare la homozigoții nuli care au deficit sever de AAT, dar fără acumulare intrahepatocitară.

Manifestări clinice

Principala manifestare clinică a deficitului de AAT este legată de implicarea a trei organe separate: plămânul, ficatul și, rar, pielea.

Prezentarea clinică a bolilor pulmonare, și anume emfizemul datorat deficienței de AAT, are multe caracteristici în comun cu BPOC obișnuită. Dispneea este cel mai frecvent simptom de prezentare, iar mulți pacienți au tuse, producere de spută și respirație șuierătoare, fie cronice, fie cu infecții ale tractului respirator superior. Pneumotoraxul secundar spontan poate fi manifestarea prezentă a deficitului de AAT sau poate fi o complicație a bolii cunoscute. Bronșiectazia a fost, de asemenea, asociată cu o deficiență severă de AAT.

Prezentarea clinică a bolii extrapulmonare la pacienții cu alele cu risc (de exemplu, Z, S[iiyama] și M[malton]) poate dezvolta hepatită cronică, ciroză sau carcinom hepatocelular la adulți.

Alte manifestări extrapulmonare ale deficienței de AAT includ paniculita necrozantă, noduli eritematoși, dureroși, fierbinți sau plăci de pe coapsă sau fese, care sunt manifestarea dermatologică majoră a deficienței de AAT. Altele sunt vasculita sistemică, psoriazisul, urticaria, angioedemul și, eventual, boala inflamatorie intestinală, anevrismele intracraniene și intra-abdominale, displazia fibromusculară și glomerulonefrita.

Evaluare

Imagistică:

Examinarea radiografică toracică este utilizată pentru a determina modelul și amploarea emfizemului și pentru a exclude alte cauze de dispnee. Modelul „clasic” al emfizemului în deficitul de AAT este bule emfizematoase predominante bazilară, deși pot fi observate o serie de modele de la emfizemul predominant bazilar până la emfizemul predominant apical. Uneori se efectuează tomografie computerizată toracică (CT) pentru o evaluare inițială.

Reactivitatea la bronhodilatator (definită ca o creștere a volumului expirator forțat post-bronhodilatator într-o secundă [FEV1] cu 200 ml și 12%) este frecventă.

Testarea funcției pulmonare este utilizată pentru a evalua prezența și severitatea bolii pulmonare. Spirometria se obține de obicei înainte și după bronhodilatator, volume pulmonare și capacitatea de difuzare a monoxidului de carbon (CDMO). Dacă CDMO este sub normal sau dacă pacientul raportează dispnee de efort, trebuie efectuat un test de mers de șase minute.

Toți adulții cu obstrucție persistentă a fluxului de aer la spirometrie ar trebui testați pentru deficiența de AAT, în principal cei din zonele geografice cu o prevalență ridicată a deficienței de AAT.

Caracteristicile suplimentare care ar trebui să-i determine pe clinicieni să testeze deficiența AAT includ:

  • Emfizem la o persoană tânără (de exemplu, vârsta de 45 de ani sau mai mică).
  • Emfizem la o persoană care nu fumează sau fumează puțin
  • Emfizem caracterizat prin modificări bazilare predominante pe radiografia toracică.
  • Un istoric familial de emfizem sau boală hepatică. Constatări clinice sau antecedente de paniculită
  • Descoperiri clinice sau istoric de boală hepatică cronică inexplicabilă.

Diagnosticul de deficit sever de AAT este confirmat prin demonstrarea unui nivel seric sub 11 micromoli/L (aproximativ 57 mg/dL prin nefelometrie) în combinație cu un fenotip sever deficitar evaluat prin testarea celor mai frecvente alele deficitare (adică S, Z, I, F).

Dacă nivelul seric al AAT este mai mare de 20 micromol/L, este puțin probabil ca pacientul să aibă un deficit de AAT semnificativ clinic, dar dacă evaluăm prezența unor anumite mutații, genotiparea este necesară pentru a identifica heterozigoți și variante cu penetranță incompletă. .

Concentrația plasmatică normală a AAT variază de la 80 mg/dl până la 220 mg/dl (20 până la 48 micromol/l folosind nefelometrie sau 150 mg/dl până la 350 mg/dl prin imunodifuzie radială). Cu toate acestea, având în vedere variabilitatea intervalelor de referință, pacienții cu un nivel seric de AAT sub 100 mg/dL (18,4 micromoli/L) ar trebui evaluați în continuare prin focalizare izoelectrică sau genotipizare.

Focalizarea izoelectrică este testul de sânge standard pentru identificarea variantelor AAT și este considerat un test de fenotip.

Genotiparea locusului inhibitorului de protează (Pi) este efectuată pe o probă de sânge utilizând tehnologia reacției în lanț a polimerazei (PCR) sau polimorfisme de lungime a fragmentelor de restricție. Aceste teste detectează cele mai frecvente variante cunoscute (F, I, S, Z). Secvențierea genică a ADN-ului exonic poate fi utilizată dacă ambele teste nu reușesc să determine varianta genetică.

În monitorizarea pacienților asimptomatici, adică a celor fără simptome respiratorii și spirometrie inițială normală (adică, VEMS 80% sau mai mare din estimat), spirometria trebuie repetată când simptomele se schimbă sau la intervale de 6 până la 12 luni. O scădere inexplicabilă a VEMS post-bronhodilatator la mai puțin de 80% prezis este o indicație pentru inițierea terapiei de augmentare.

Se recomandă evaluarea aminotransferazelor serice, a fosfatazei alcaline și a bilirubinei anual. Unii medici obțin și o hemoleucogramă completă, în căutarea trombocitopeniei și o ecografie abdominală în căutarea cirozei la fiecare 6 până la 12 luni.

Tratament / Management

Augmentarea intravenoasă prin perfuzia de alfa-1 antitripsină umană combinată, care este un inhibitor al alfa-1 proteinază. Această terapie este cel mai direct și eficient mijloc de creștere a nivelului de AAT în plasmă și în interstițiul pulmonar.

A fost recomandată o frecvență săptămânală la terapia de augmentare cu AAT uman pentru persoanele care au niveluri plasmatice de AAT mai mici de 11 micromoli/L și obstrucție stabilită a fluxului de aer, definită ca un VEMS mai mic de 80% estimat.

Criteriile de selecție pentru terapia de augmentare includ:

  • Fenotip cu risc ridicat
  • Nivelul plasmatic de AAT sub 11 micromoli/L
  • Obstrucție a fluxului de aer prin spirometrie (de exemplu, VEMS mai mic de 80% din estimat)
  • Vârsta egală sau mai mare de 18 ani
  • Nefumător sau fost fumător.

Terapia de augmentare nu este recomandată la pacienții cu fenotipuri heterozigote, al căror nivel plasmatic de AAT depășește 11 micromoli/L.

Efectele secundare asociate cu perfuzia intravenoasă AAT sunt mai puțin frecvente și nu au fost observate reacții pe termen lung. Pot apărea unele reacții adverse, inclusiv:

  • Febra de grad scăzut și simptomele ușoare asemănătoare gripei sunt de obicei autolimitate.
  • S-a raportat anafilaxie cu formare de anticorpi IgE la AAT, iar acest lucru este extrem de rar.
  • A fost raportat un sindrom de febră tranzitorie, dureri toracice și lombare și trombocitopenie. Se datorează unui contaminant cu greutate moleculară mare în stabilizatorul adăugat la produsul AAT la sfârșitul anilor 1980.
  • Alfa 1-antiproteaza plasmatică umană combinată conține cantități mici de IgA, astfel încât persoanele cu deficit de IgA cu anticorpi anti-IgA sunt expuse riscului de anafilaxie cu perfuziile curente. Înainte de a începe terapia AAT intravenoasă, se recomandă verificarea deficitului de IgA sau a anticorpilor anti-IgA.

Prognostic

La pacienții cu deficit de alfa-1 antitripsină care dezvoltă ciroză, prognosticul este grav.

Complicații

Complicațiile deficitului de alfa-1 antitripsină includ:

  • Astm
  • Emfizem
  • Bronșită cronică
  • Boală hepatică cronică