Sindromul Cushing

Sindromul Cushing

Cruceru Vasilica

Definiţie clinică

Sindromul Cushing (SC) este o tulburare multisistemică care rezultă din expunerea prelungită la excesul de glucocorticoizi. Se caracterizează prin încetinirea creșterii, creșterea în greutate, obezitatea trunchiului, roșeață facială și hipertensiune arterială. La copii, CS rezultă cel mai frecvent din administrarea exogenă de steroizi. Cauzele endogene ale CS sunt rare și includ supraproducția de ACTH dintr-un adenom hipofizar sau hipersecreția suprarenală de cortizol secundară unui adenom, carcinom sau hiperplazie. Cauzele ectopice sunt rare.

Frecvenţa bolii

Incidența globală a SC endogenă este de 0,7–2,4 la un milion de oameni pe an. Doar aproximativ 10% din cazurile noi în fiecare an apar la copii. Vârsta medie de debut/diagnostic a fost de 41,4 ani, cu un raport femei-bărbați de 3:1. Studiile sugerează o prevalență crescută, dar variabilă, la persoanele cu diabet zaharat de tip 2 necontrolat, hipertensiune arterială sau osteoporoză cu debut precoce.

 Atât la adulți, cât și la copii, CS este cel mai frecvent cauzată de o tumoare hipofizară secretoare de ACTH.

Aspecte genetice

Alterările genetice care provoacă dezvoltarea de glucocorticoizi și/sau mineralocorticoizi producătoare de tumori și hiperplazii adrenocorticale benigne au fost în mare măsură elucidate în ultimele două decenii prin progresele în genomica.

Boala Cushing apare rar în contextul mutațiilor liniei germinale ale neoplaziei endocrine multiple 1 (MEN1), proteinei care interacționează cu receptorul aril-hidrocarburilor (AIP; mai puțin de 5%) și genelor CDKN1B (cunoscute și ca p27Kip1) și alte gene dependente de ciclină. Inhibitor de kinază (CDK1) în MEN4 (un sindrom MEN suprapus cu tumori paratiroide, hipofizare și alte tumori endocrine) și CDKN2C (p18INK4c) și alte gene CDKI la pacienții cu caracteristici asemănătoare MEN1 sau MEN4. Alte mutații rare ale liniei germinale includ subunitatea succinat dehidrogenază. Mutațiile somatice ale genei MEN1, PRKAR1A sau AIP nu par să cauzeze adenoame hipofizare sporadice sau boala Cushing.

Prezentare clinica:

Prezentarea clinică a pacienților cu sindrom variază foarte mult în ceea ce privește tipul, numărul și severitatea semnelor și simptomelor.

  1. Obezitatea și modificările metabolice
  2. Creșterea în greutate este cea mai frecventă constatare clinică raportată în CS (până la 82%). Distribuția centrală a grăsimii, pletora facială și tampoanele de grăsime dorsocervicale („cocoașa de bivol”) sunt trăsături caracteristice, dar cu o specificitate relativ scăzută. Femeile cu boala Cushing (CD) au țesut adipos subcutanat total, visceral și trunchi mai mare, dar adipozitate intermusculară similară, în ciuda masei scheletice mai mici în comparație cu martorii cu greutate egală. În plus, adipozitatea viscerală depășește compartimentul subcutanat.
  3. Dislipidemia a fost raportată la aproximativ 36% dintre pacienții cu SC. Colesterolul total și LDL sunt mai mari la pacienții cu Cushing de origine hipofizară și suprarenală, comparativ cu martorii, dar scad semnificativ la 1 an după remisie doar la cei cu boală suprarenală.
  4. Dintre pacienții cu SC, 18,5-64% au metabolismul glucozei afectat, în timp ce 20-47% au diabet zaharat. Hipercorizolismul afectează atât funcția celulelor B, cât și vârsta sensibilității la insulină, antecedentele familiale de diabet zaharat și defectele secreției de insulină joacă un rol suplimentar.
  5. Hipertensiune

Prevalența hipertensiunii arteriale în CS este de aproximativ 70 % .Patogenia hipertensiunii arteriale se referă la creșterea activității mineralocorticoizilor, la creșterea reactivității cardiovasculare la vasoconstrictori, la creșterea producției de endotelină-1, la inhibarea eliberării vasodilatatoarelor, la modularea activității sistemului renină-angiotensină-aldosteron și la suprareglarea sistemului nervos simpatic.

  • Hipercoagulabilitate-tromboembolism.

Pacienții cu SC au un fenotip protrombotic atribuit diferitelor anomalii de coagulare și fibrinoliză; scurtarea timpului de tromboplastină parțială activată (aPTT), creșterea factorului VIII , factorului von Willebrand (vWF), inhibitorului 1 al fibrinogenului și al activatorului plasminogenului (PAI-1), capacitatea fibrinolitică scăzută și creșterea a2-antiplasminei.

  • Manifestări cardiovasculare și cerebrovasculare

Profilul de risc cardiovascular în CS este atribuit aberațiilor metabolice și vasculare, precum și modificărilor structurii și funcției cardiace. Evenimentele vasculare rămân cauza principală a mortalității în CS. Ecocardiogramele demonstrează hipertrofie ventriculară stângă (LVH), remodelare concentrică și disfuncție diastolică și sistolică posibil legată de creșterea fibrozei miocardice. Insuficiența cardiacă și cardiomiopatia dilatativă pot fi primele manifestări ale CS.

5. Manifestări neuropsihiatrice

Hipercortizolismul este asociat cu depresie, tulburări de somn și o gamă largă de tulburări cognitive (tulburări ale memoriei, în special pe termen scurt, iritabilitate și scăderea concentrării). Nivelurile ridicate de anxietate și comportamentul de externalizare scăzut sunt tulburări emoționale comune. Au fost descrise volume hipocampale mai mici, precum și atrofie generalizată a creierului. Studiile RMN funcționale la pacienții cu CS au demonstrat dificultăți de procesare a emoțiilor și hiperactivitate în regiunile frontale și subcorticale, similare cu tulburările depresive majore.

6. Disfuncție gonadală.

7. Manifestări cutanate

Manifestările cutanate clasice ale CS includ acnee, purpură, atrofie cutanată și striuri violete pe abdomen, flancuri și brațe. Culoarea purpurie caracteristică a striilor rezultă din transluciditatea pielii, ceea ce face structurile vasculare subiacente mai vizibile. Hiperpigmentarea poate fi observată și în CS și este mediată de acțiunea ACTH asupra receptorilor de stimulare a melanocitelor; este generalizată, dar și mai evidentă în zonele expuse la lumina soarelui, frecări sau traume.

8. Miopatie.

9. Manifestări scheletice

Au fost raportate osteopenie și osteoporoză la nivelul coloanei vertebrale la 41 și 23 %, iar la șold la 50 și, respectiv, 12 % dintre pacienți.

10. Nefrolitiază

Nefrolitiaza este o complicație frecventă în CS activă și persistă chiar și după remisiune. Hipertensiunea arterială sistemică și excreția urinară în exces de acid uric pot juca un rol semnificativ în formarea pietrelor la rinichi.

11. Sistem imunitar

Hipercortizolismul induce imunosupresie reversibilă. În timpul CS activ, tulburările autoimune se îmbunătățesc, dar, în timpul remisiunii, ele se pot agrava și se pot dezvolta altele noi. Există un risc ridicat de infecții fungice superficiale, oportuniste (Cryptococcus Neoformans, speciile Candida și Norcardia, Trichophyton Rubrum) sau bacteriene.

Manifestări la copii

Obezitatea, pletora facială și scăderea vitezei de creștere sunt caracteristici bine documentate ale CS în copilărie și adolescență. Întârzierea sau oprirea pubertală sunt frecvente și cauzate de suprimarea axului hipotalamo-hipofizo-gonadal. Dezvoltarea sexuală prematură poate apărea și datorită secreției crescute de androgeni. Modificările mentale, tulburările de somn și slăbiciunea musculară nu sunt la fel de frecvente ca la adulți, iar performanța școlară, spre deosebire de performanța la locul de muncă la adulți, este adesea satisfăcătoare. Copiii și adolescenții se confruntă cu înălțimea finală compromisă, hipertensiune arterială .

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic

Diagnosticul SC rămâne dificil și necesită o urmărire atentă a pacientului. Pacienții care au îndeplinit următoarele condiții au fost diagnosticați cu CS: (1) Pacientul a prezentat creșteri ale nivelului cortizolului. (2) Pacientul prezintă simptome clinice de SC, care pot dispărea sau recidiva spontan. (3) Studiile imagistice au arătat leziuni suprarenale, hipofizare sau ectopice. (4) Pacienții nu au folosit hormoni exogeni și nu au avut obezitate simplă, secreție autonomă de cortizol, pseudo-CS sau sindrom rezistent la glucocorticoizi.

Sfat genetic

În ceea ce privește sindromul Cushing, în majoritatea cazurilor, este asociat cu tumori la nivelul glandelor suprarenale sau hipofizei care determină o producție excesivă de cortizol. Dacă aceste tumori sunt cauzate de mutații genetice ereditare, există o probabilitate crescută ca aceste mutații să fie transmise descendenților.

Cu toate acestea, sindromul Cushing poate fi și dobândit, iar mutațiile genetice pot apărea spontan sau ca urmare a altor condiții medicale. În multe cazuri, sindromul Cushing este cauzat de tumori non-ereditare.

Evoluţie şi prognostic

Mortalitate

Sindromul Cushing este asociat cu o mortalitate excesivă, care este cauzată în principal de boli cardiovasculare sau infecțioase, și cu consecințele lor sistemice, în principal infarct miocardic, accident vascular cerebral și sepsis. Mortalitatea în exces este de obicei observată la pacienții care nu obțin remisiune chirurgicală inițială, în timp ce la pacienții cu control hormonal postoperator, mortalitatea a fost descrisă fie ca fiind crescută, fie similară cu cea din populația generală.

Calitatea vieții

Calitatea vieții este afectată semnificativ la pacienții cu SC activ și la cei aflați în remisie pe termen lung, indiferent de etiologie, prezența deficiențelor hormonale sau strategiile de tratament. Pacienții cu CS raportează percepții mai negative asupra bolii în comparație cu pacienții cu alte afecțiuni acute sau cronice.

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire

Chirurgia este prima linie de tratament pentru SC. Dacă rezecția chirurgicală a tumorii primare este nereușită sau imposibilă, se folosesc modalități de tratament de linia a doua, cum ar fi terapia medicală, radioterapia și adrenalectomia bilaterală.

  1. Chirurgie: Dacă sindromul Cushing este cauzat de o tumoare la nivelul glandelor suprarenale (adrenală) sau a hipofizei, chirurgia poate fi o opțiune. Tumoarele care cauzează producția excesivă de cortizol pot fi îndepărtate.
  2. Terapie cu medicamente: Dacă intervenția chirurgicală nu este posibilă sau nu este eficientă, medicamentele pot fi utilizate pentru a inhiba producția de cortizol. Exemple de astfel de medicamente includ ketoconazol, metirapon, mifepristonă și pasireotid.
  3. Radioterapie: Radioterapia poate fi o opțiune în cazul în care tumora nu poate fi îndepărtată complet prin intervenție chirurgicală sau dacă pacientul nu tolerează terapia medicamentoasă.
  4. Terapie hormonală: După îndepărtarea unei tumori, pacienții pot avea nevoie de terapie hormonală pentru a compensa scăderea producției naturale de hormoni.

Este important să subliniem că tratamentul sindromului Cushing trebuie adaptat fiecărui caz în parte și trebuie gestionat în strânsă colaborare cu un echipament medical specializat. Este recomandat să consulți un medic endocrinolog pentru evaluarea și gestionarea corectă a sindromului Cushing în funcție de situația individuală a pacientului.