Sindrom Velocardiofacial
Cruceru Vasilica
Definiţie clinică
Sindromul velocardiofacial propriu-zis (VCFS) este cea mai frecventă tulburare de microdeleție cromozomială. Se referă la o formă mai largă de delecție 22q11.2, care include și caracteristicile asociate cu sindromul DiGeorge, dar poate prezenta și alte trăsături, cum ar fi dismorfia facială specifică, dificultăți în vorbire și învățare, probleme de comportament și un risc crescut de tulburări psihice.
Acum se știe că sindromul are o prezentare heterogenă care include mai multe anomalii congenitale suplimentare și afecțiuni cu debut mai târziu.
Frecvenţa bolii
Prevalența acestei tulburări a fost estimată a varia de la 1 la 3.000 la 1 la 6.000 de născuți vii, pe baza diagnosticului sugarilor cu malformații congenitale majore și a câtorva studii de screening a populației efectuate între începutul anilor 1990 și începutul anilor 2000 folosind tehnologia FISH. Astăzi, majoritatea (90-95%) pacienților nou identificați cu 22q11.2DS au deleții de novo – adică niciunul dintre părinți nu are deleția 22q11.2. Cu toate acestea, datorită supraviețuirii îmbunătățite și, prin urmare, a unei capacități de reproducere mai ridicate a indivizilor cu 22q11.2DS, prevalența, în special a tipurilor moștenite, este de așteptat să crească.
Aspecte genetice
SVCF sunt cauzate de o deleție hemizigotă de 1,5 până la 3,0 Mb a cromozomului 22q11.2 dar nu există nici o corelaţie între segmentul deletat şi fenotip. Haploinsuficiența genei TBX1 care codifică un factor de transcripție T-box, în special este responsabilă pentru majoritatea malformațiilor fizice. Există dovezi că mutațiile punctuale ale genei TBX1 pot provoca, de asemenea, tulburarea. Circa 80-85% din cazuri sunt sporadice, restul pacienţilor moştenesc deleţia de la unul din părinţi (transmitere autozomal dominantă) mai frecvent de la mamă.
Semne clinice
Indivizii au caracteristici medicale ușoare până la grave, inclusiv boli cardiace congenitale, imunodeficiență, boli autoimune, anomalii palatinale, hipocalcemie (deseori asociată cu hipoparatiroidism), boli tiroidiene, boli gastrointestinale, anomalii renale, anomalii ale scheletului, trombocitopenie și trăsături faciale caracteristice. Apar alte anomalii comportamentale semnificative, inclusiv tulburarea de deficit de atenție și anxietatea.
Anomalii cardiace
Tipurile de defecte cardiace observate în sindromul de deleție a cromozomului 22q11.2 includ tetralogia Fallot, atrezia pulmonară, arcul aortic întrerupt și defectul septal ventricular. Există, de asemenea, unele anomalii valvulare care sunt observate frecvent la pacienții cu sindrom de deleție a cromozomului 22q11.2, inclusiv valvele pulmonare displazice, tricuspidiene sau aortice.
Sistemul imunitar
Sistemul imunitar este afectat aproximativ 75% din timp, iar efectele se crede că apar secundar hipoplaziei timice. Severitatea variază de la absența țesutului timic și lipsa celulelor T circulante până la un număr total normal de celule T.
Scăderea în funcție de vârstă a numărului de celule T este mai lentă la pacienți în comparație cu martorii, astfel încât mulți pacienți adulți au un număr de celule T comparabil cu colegii neafectați. Proliferarea homeostatică pare să fie responsabilă pentru creșterea inițială în copilărie și pentru rata mai lentă de scădere a numărului de celule T. Majoritatea pacienților copii și adolescenți au o scădere ușoară până la moderată a numărului mediu de celule T CD3+ în comparație cu martorii potriviți în funcție de vârstă. Infecțiile virale pot fi prelungite, iar anatomia anormală a palatului poate duce la drenaj compromis și o susceptibilitate crescută la infecțiile bacteriene ale căilor respiratorii superioare. Cu excepția copiilor foarte imunocompromiși, vaccinurile virale vii pot fi administrate în siguranță. Nu trebuie luate precauții speciale pentru a preveni boala grefă contra gazdă sau infecțiile oportuniste, cu excepția acelor pacienți imunocompromiși foarte sever. Adulții și copiii cu vârsta peste 9 ani au infecții semnificative.
Defecte palatale și mecanism de vorbire
Palatul este afectat la majoritatea pacienților și contribuie la o alimentație slabă, calitatea vorbirii și dobândirea vorbirii. Cel mai frecvent tip de defect reprezintă o slăbiciune musculară și afectează capacitatea de a închide nazofaringele la inghițire sau vorbire. Nu este evident la examenul fizic standard și trebuie utilizate teste speciale pentru a caracteriza gradul de slăbiciune. Această slăbiciune velofaringiană contribuie la regurgitarea nazală observată la bebeluși atunci când beau lichide și este principalul contributor la vorbirea hipernazală , semn important de diagnostic.
Defecte palatinale mai semnificative pot include despicături submucoase și despicături anatomice clare, dar despicătura buzei este relativ neobișnuită.Deși defectele palatine în general nu pun viața în pericol, ele pot fi supărătoare pentru părinți și pot interfera cu hrănirea . Fenotipul palatin este modificat de variabilele de sex și rasă într-un mod care nu este înțeles.
Dezvoltare
Gradul de întârziere în dezvoltare este foarte variabil. Întârzierea motorie este adesea una dintre primele caracteristici identificate de părinți. IQ-ul mediu la scară completă este de aproximativ 70, cu o gamă de la normal la cu dizabilități moderate.
La copiii mici, abilitățile motorii sunt afectate moderat (cu o vârstă medie de mers la 18 luni), iar abilitățile vizuale-perceptuale și planificarea tind să fie slabe, cu deficite de limbaj concomitente și preocupare socio-emoțională.
Aproape 10% dintre pacienți au microcefalie cu lobul parietal cel mai des implicat. Un vermis mic este detectat la pacienți , similar cu cel observat la indivizii cu tulburare a spectrului autist. Vermisul posterior este implicat în impulsul social, iar acest lucru poate explica o parte din stânjenirea socială observată la anumiți pacienți. Limbajul expresiv și abilitățile de vorbire sunt de obicei întârziate, în timp ce abilitățile receptive sunt aproape normale. Vârsta medie de a vorbi este de 30 de luni.
Hipocalcemie
Hipocalcemia este frecventă în timpul și după operația cardiacă la orice copil și este adesea observată la copiii cu deleția cromozomului 22q11.2. Hipocalcemia susținută este mult mai puțin frecventă. Suplimentarea orală de calciu cu sau fără vitamina D este de obicei suficientă. Suplimentarea excesivă duce la nefrocalcinoză și este necesar un echilibru. Majoritatea copiilor nu necesită suplimentarea prelungită cu calciu, deși unele cazuri necesită suplimentarea pe tot parcursul vieții. În plus, au fost descrise debutul tardiv sau reapariția hipocalcemiei, adesea dezvăluite în perioadele de stres metabolic, cum ar fi boala, pubertatea sau sarcina.
Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic
Managementul pacienților cu sindrom velocardiofacial variază în funcție de vârstă și fenotip. Majoritatea pacienților sunt identificați la scurt timp după naștere din cauza prezenței unei anomalii cardiace. La nou-născuți, un examen fizic, studii de laborator și studii radiografice ar trebui să vizeze probleme cu impact ridicat, cum ar fi anomalii cardiace, hipocalcemie, imunodeficiență severă sau malrotație intestinală. Copilăria este, de asemenea, o perioadă în care problemele de hrănire pot fi deranjante pentru părinți. Vârsta copiilor mici impune un accent pe dezvoltare și vorbire, în timp ce anii de vârstă școlară necesită atenție asupra dezvoltării cognitive. Tulburările de comportament și psihiatrice sunt observate la adolescenți și adulți. Îndrumarea anticipativă a pacienților este dificilă din cauza eterogenității fenotipului și a nevoilor pacienților, dar o abordare logică a evoluției nevoilor medicale este esențială.
In toate cazurile posibile de SVCF, diagnosticul de certitudine se face prin tehnicile de citogenetică moleculară (FISH). Două alternative la abordarea FISH au fost utilizate pe scară largă. O tehnologie bazată pe PCR a fost utilizată pe scară largă în Europa, rezultatele sunt rapide și este foarte rentabil. În Statele Unite, abordarea care câștigă teren este utilizarea SNP Array.
Sfat genetic
Consilierea genetică prenatală pentru cuplurile în care un partener are deleția 22q11.2 au un risc de 50% pentru fiecare sarcină de a transmite deleția. Toți părinții copiilor cu 22q11.2DS ar trebui testați pentru a identifica indivizii ușor afectați și cei cu mozaicism somatic de nivel scăzut. Deoarece mozaicismul germinativ conferă un risc de recurență peste cel al populației generale. Pentru acele cupluri în care niciunul dintre părinți nu are deleția 22q11.2, aceste cupluri pot alege metodologii neinvazive, cum ar fi screeningul prenatal neinvaziv și imagistica fetală . Screening-ul pentru delețiile 22q11.2 poate fi inclus atunci când testarea invazivă este deja luată în considerare din alt motiv, cum ar fi vârsta avansată a mamei. Cu toate acestea, în multe cazuri, anxietatea parentală este suficientă pentru a susține aceste investigații.
Diagnostic prenatal
Diagnosticul prenatal constă în analizarea prezenţei deleţiei în cromozomii fetusului. Testul se efectuează utilizând celule din vilozităţile coriale (obţinute prin puncţie trofoblastică între 10-12 săptămâni de sarcină) sau amniocite (amniocenteza se efectuează la 16 săptămâni de sarcină). Atât amniocenteza cât şi puncţia trofoblastică implică un risc mic de avort.
Diagnosticul prenatal se indică în cazul când unul dintre părinţi prezintă deleţia, când au un copil cu deleţie, chiar dacă este de novo (risc de mozaic germinal), sau când au fost detectate ecografic malformatii cardiace fetale grave. Nu există nici un element care să prezică severitatea deficitului mental sau alte complicaţii care nu pot fi evaluate ecografic.
Evoluţie şi prognostic
Rata mortalității în sindromul velocardiofacial nu este cunoscută. Rata deceselor în copilărie este rară și este în mare parte atribuită bolilor cardiace. În cohorta de la CHOP, rata mortalității în copilărie a fost de 4%. Aceasta este mai mică decât rata observată în alte cohorte mai în vârstă și poate reflecta o îngrijire cardiacă îmbunătățită. Pacienții rari cu aplazie timică completă și celule T absente au o rată de mortalitate ridicată, dar acest fenotip este observat la mai puțin de 1% dintre pacienți.Datele au fost mult mai dificil de colectat la adulți. Există motive teoretice pentru a lua în considerare posibilitatea unei speranțe de viață scurte, iar un studiu pare să susțină o speranță de viață scurtă.Cu toate acestea, este necesară multă muncă pentru a defini pe deplin speranța de viață.
Posibilităţi de îngrijire şi tratament
Probleme mai semnificative se referă la managementul pacienților odată ce diagnosticul este stabilit. Prezentările variate și constelațiile fenotipice variate impun ca fiecare pacient să aibă o strategie de management aproape unică. Cu toate acestea, sunt posibile îngrijiri coordonate și abordări cuprinzătoare. Îngrijirea pacienților cu sindrom velocardiofacial necesită în mod clar o abordare multidisciplinară.. Un plan cuprinzător de îngrijire care abordează atât caracteristicile comune, cât și cele neobișnuite ale sindromului, poate fi valoros pentru pacienți.
Dozarea calciului şi un bilanţ imunitar se fac din primele săptămâni de viaţă pentru a depista şi trata hipoparatiroidia (care produce convulsii) sau deficitele imune.
Nou-născuţii cu probleme de alimentare uşoare – prin insuficienţă velopalatină – pot beneficia de tetine cu deschidere largă (ca şi prematurii) care să uşureze suptul, vor fi tapotaţi des (la 3-4 minute) pentru a regurgita iar durata suptului poate ajunge la 20-30 de minute. În cazurile severe se pot utiliza gavajul sau gastrostomia. Despicăturile depistate pot fi corectate chirurgical; otitele trebuie tratate atent pentru a evita afectarea funcţiei auditive.
Tulburările de învăţare pot fi ameliorate utilizând exemple concrete şi divizând problemele complexe în părţi componente. Tulburările de limbaj necesită tratament logopedic precoce. Tratamentul deficitului de atenţie/ hiperactivităţii terebuie atent supravegheat deoarece utilizarea de stimulante (precum metilfenidatul ) creşte nivelul dopaminei în creier şi ar putea accentua problemele psihiatrice. Evaluările psihologice anuale şi terapia de susţinere sunt extrem de utile.
Viaţa cotidiană
Provocările deficitelor intelectuale, bolile psihiatrice și alte consecințe somatice ale VCFS pot avea efecte de anvergură asupra funcționării zilnice și asupra calității vieții pacienților, ceea ce poate duce la o povară mare pentru familie. Oferirea unui sprijin adecvat pentru a ajuta la optimizarea funcționării și a calității de viață a pacientului este esențială. Deoarece bunăstarea persoanei afectate este strâns legată de bunăstarea îngrijitorilor, este, de asemenea, important să se abordeze stresul îngrijitorilor și să se ofere sprijin atunci când este necesar pe toată durata vieții. Pe măsură ce problemele familiale legate de dizabilități cresc odată cu vârsta pacientului, se poate presupune o nevoie tot mai mare de consiliere, în special pentru aspectele legate de educație și disciplină, și de tratament