Sindromul Cornelia De Lange (CLS)

Maria Puiu, Antonius Lăncrinjan 

Definiţie clinică

Sindromul a fost recunoscut în 1933 de către medicul pediatru olandez Cornelia de Lange, după care şi-a luat şi numele, deşi primul caz a fost descris în 1916 de către dr. W. Brachmann. De aceea el mai este cunoscut şi sub numele de sindrom Brachmann-de Lange.

Sindromul Cornelia de Lange se caracterizează prin retard de creştere pre şi postnatal, retard mintal sever până la profund, dismorfism facial caracteristic, anomalii ale membrelor. Dintre indivizii afectaţi, mulţi prezintă tulburări comportamentale similare cu autismul.

Boala reprezintă o tulburare de dezvoltare complexă, foarte rară, care afectează multe părţi ale organismului. Simptomatologia clinică variază de la un individ la altul, gradul de se­veritate fiind variabil. Indivizii cei mai sever afectaţi se nasc cu: hernie diafragmatică bilaterală, micromelie, dismorfism facial caracteristic.

În prezent este unanim acceptată forma moderată de boală cu indivizi cu viaţă independentă, capabili de reproducere. Pentru a face distincţie între cele două forme, ter­menul „clasic” include pacienţii cu retard mintal şi de creştere severe, iar termenul „moderat” include indivizii cu retard mintal şi de creştere moderate.

Frecvenţa bolii

Cornelia de Lange este o boală rară, incidenţa sa fiind de 1:10000-1:50000. Nu există diferenţe între rase. Nu s-a raportat o predilecţie pentru un anumit sex. Mulţi autori consideră incidenţa ca fiind subestimată, fie datorită mortalităţii infantile crescute, fie datorită sub-diag­nosticului în formele moderate, fie datorită unei omisiuni diagnostice. Diagnosticul diferenţial cu alte anomalii este deseori dificil (mai cu seamă cu sindromul alcoolic fetal).

Aspecte genetice

Patogenia Sindromului Cornelia de Lange (CdLS) este legată de mutații în mai multe gene, majoritatea cazurilor (peste 99%) fiind sporadice și nu moștenite. Principala genă implicată este NIPBL, localizată pe brațul scurt al cromozomului 5 (5p13.1), care codifică o proteină numită delangin. Rolul acestei proteine în dezvoltarea intrauterină este esențial, deoarece reglează activitatea altor gene implicate în dezvoltarea membrelor, a feței și a altor părți ale corpului. Totuși, rolul exact al delangin nu este pe deplin înțeles.

Alături de NIPBL, alte gene asociate cu diferite subtipuri de CdLS includ SMC1A, SMC3, RAD21 și HDAC8. Aceste gene fac parte din calea cohesin și sunt responsabile pentru dezvoltarea corectă înainte de naștere. Mutațiile în aceste gene afectează diverse aspecte ale dezvoltării, ducând la variabilitatea simptomelor observate în CdLS. De exemplu:

Mutațiile în SMC1A și SMC3 sunt asociate cu subtipuri de CdLS și prezintă un spectru variabil de simptome.

Mutațiile în RAD21 sunt, de asemenea, asociate cu un subtip de CdLS, cu simptome care pot varia în severitate.

Mutațiile în HDAC8 sunt legate de simptome variabile și pot afecta atât bărbații, cât și femeile.

De asemenea, s-a observat un fenotip similar cu CdLS la pacienții cu o duplicație la nivelul brațului lung al cromozomului 3 (3q26-27). Mai recent, s-a identificat un alt subtip, Cornelia de Lange syndrome-6 (CDLS6), cauzat de o mutație heterozigotă în gena BRD4.

Semne clinice

Principalele trăsături întâlnite sunt:

• retard de creştere intrauterin şi postnatal cu greutate mică la naştere; plâns slab în perioada de sugar;

• hipertonie, convulsii

• probleme respiratorii şi de alimentaţie în perioada de nou-născut şi sugar

• întârziere în dezvoltare şi retard mintal: achiziţiile motorii întârziate, întârziere în limbaj, retard mintal mediu sau sever (IQ în medie 53).

• tulburări de comportament sunt corelate cu gradul de retard mintal şi se poate manifesta cu: hiperactivitate, componente autistice, dificultăţi la schimbarea anu­mitor obiceiuri; agresivitate, violenţă, auto-mutilare, mişcări repetitive sau stereo­tipe, tulburări de somn; activităţile care stimulează sistemul vestibular cum ar fi legănatul sau săriturile sunt obişnuit îndrăgite de către aceşti pacienţi;

• statură mică; microcefalie; gât scurt; maturare osoasă întârziată

• dismorfism facial: sinofris, sprâncene arcuite, gene lungi, inserţie joasă a părului atât pe frunte cât şi pe ceafă, orbite hipoplazice, filtrum alungit, rădăcina nazală teşită, narine anteversate, comisuri bucale coborâte, buze subţiri, urechi jos inser­ate, boltă palatină ogivală, erupţie dentară întârziată, micrognatism

• despicătură palatină, malformaţie congenitală de cord

• hirsutism generalizat, cutis marmorata, cianoză periorală, mameloane mici şi om­bilicate

• micromelie; oligodactilie (absenţa degete), pliu simian, clinodactilie, sindactilie parţială degete 2-3 membre inferioare;

• hipogonadism; criptorhidie; hipospadias

• anomalii oculare: miopie, ptoză palpebrală, blefarofimoză, microcornee, nistag­mus; astigmatism

• apetit scăzut, diaree, constipaţie, reflux gastro-esofagian

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic

Testele genetice pot identifica mutații în genele asociate cu sindromul, cum ar fi NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21, BRD4 și HDAC8.

Diagnosticul clinic rămâne esențial și este bazat pe caracteristicile fizice și de dezvoltare ale pacientului, incluzând retardul de creștere, retardul mintal, trăsăturile faciale distincte și anomalii ale membrelor.

Radiografia osoasă evidenţiază în 100% din cazuri întârzierea în dezvoltarea osoasă şi, într-un procent variabil, alte anomalii osoase, în special ale membrelor şi degetelor.

Ecografia renală poate evidenţia anomalii reno-urinare asociate.

Evaluarea periodică a acuităţii auditive este necesară, peste 90% dintre pacienţi pot dez­volta în evoluţie o hipoacuzie de transmisie sau neuro-senzorială. În cazurile în care există trăsături atipice sau sunt dubii în stabilirea diagnosticului este bine a se cere o a doua opinie de la un medic cu experienţă în evaluarea acestui sindrom.

Sfat genetic

Întrucât cel mai adesea apare sporadic, riscul de recurenţă este 2-5%.

Ocazional se poate transmite autozomal dominant. Aceasta înseamnă că, este suficient o genă alelă să fie alterată ca să cauzeze boala, riscul de recurenţă în cazul unui părinte afectat pentru viitoarea sarcină este de 50%.

S-au raportat anumite familii cu ereditate autozomal recesivă, dar acest lucru mai proba­bil se datorează unui mozaicism germinal. Dacă se ia în calcul un posibil risc pentru mozaicism germinal, atunci acesta este de sub 1%.

Diagnostic prenatal

Deoarece nu există teste diagnostice pentru sindrom, managementul prenatal implică monitorizarea ecografică atentă a anomaliilor structurale cum ar fi scurtarea membrelor, her­nia diafragmatică, MCC sau profilul facial caracteristic. Profilul facial constă în micrognatism sever cu un filtrum alungit, nas mic.

Evoluţie şi prognostic

Problemele legate de alimentaţie, creştere, vorbire şi dezvoltarea psihică au un rol major în evoluţia clinică a pacienţilor cu această afecţiune.

Complicaţia cea mai frecventă este legată de dificultăţile de alimentaţie în copilărie, datorită refluxului gastro-esofagian. Bolta palatină înaltă şi îngustarea canalului auditiv ex­tern predispun la apariţia otitelor cronice; surditatea de conducere şi senzorială se întâlneşte frecvent. Malformaţiile congenitale de cord întâlnite la 20-25% din bolnavi pot fi o cauză importantă de deces.

Prognosticul de viaţă este normal dacă copilul se naşte fără malformaţii majore ale or­ganelor interne.

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire

Nu există un tratament specific pentru acest sindrom, recomandările terapeutice sunt doar simptomatice. Este recomandat un control periodic cardiologic, ORL, oftalmologie, NPI.

Sunt utile programele de intervenţie specială pentru îmbunătăţirea tonusului muscular, tratamentul tulburărilor de alimentaţie şi dezvoltarea abilităţilor fine motorii.

Strategiile de învăţare trebuie să pună accent pe metodele vizuale de învăţare (computere sau creşterea comunicării prin pictură sau simboluri) mult mai benefice decât metodele ver­bale tradiţionale.

O echipă complexă trebuie să contribuie la creşterea şi educarea acestor copii: logoped, terapeut ocupaţional şi fizic, învăţători, medici şi mai ales părinţii.

Viaţa cotidiană

În trecut rata de supravieţuire a copiilor cu Cornelia de Lange era redusă, mulţi nu ajungeau la vârsta de adolescent deoarece nevoile lor sociale nu erau cunoscute. Mulţi copii însă cu acest sindrom au o viaţă absolut normală.

Nivelul de independenţă diferă de la caz la caz: unii se pot descurca singuri, fără a avea nevoie de supraveghere în timp ce alţii necesită îngrijire permanentă.