Prader Willi Sindrom

Maria Puiu, Antonius Lăncrinjan

Definiţie clinică

Sindromul Prader Willi este o anomalie cromozomială autozomal dominantă, secundară absenţei (deletiei) unor gene de pe cromozomul 15 moştenit de la tată sau disomiei materne a cromozomului 15 (ambii cromozomi 15 fiind moşteniţi de la mamă).

Trăsăturile caracteristice sindromului Prader Willi sunt hipotonia neonatală, statura mică, mâinile şi picioarele mici, obezitatea, retardul mintal şi hipogonadismul.

Frecvenţa bolii

Sindromul Prader Willi este o boală genetică rară cu o incidenţă de 1: 15 000 de nou născuţi, afectează ambele sexe şi a fost identificată la toate rasele.

Aspecte genetice

Exprimarea diferenţiată a genelor in funcţie de originea lor parentală se numeşte amprentare.

Sindromul Prader Willi cauzat de absenţa expresiei genelor paterne din regiunea cromozomială amprentată 15q11-q13. În timp ce se cunosc mai multe gene din această regiune, cauza precisă a sindromului implică frecvent ștergerea copiilor paterni ai genelor SNRPN și NDN.

70% din pacienţi au o deleţie a cromozomului 15 patern şi 25% au ambii cromozomi 15 de la mamă. 5% au defecte ale centrului de amprentare şi 1% au rearanjamente cromozomiale ale regiunii 15q11-q13.

Semne clinice

hipotonie severă în perioada de sugar
dificultăţi de alimentare în primele luni de viaţă
alimentare excesivă
(hiperfagie =absenta saţietăţii)
obezitate dezvoltată gradual
deficienţe cognitive
fenotip comportamental particular
întărzieri în dezvoltarea motorie și a limbajului
hipogonadism
statură mica
strabism

Metode de diagnostic

Diagnosticul clinic al pacienţilor cu sindrom Prader Willi este susţinut de un scor clinic de diagnostic obţinut din evaluarea unor criterii majore şi minore:

– minim 5 puncte ( 4 din criterii majore) până la vârsta de 3 ani;

– minim 8 puncte (5 din criterii majore) după vârsta de 3 ani.

Criterii majore ( 1 criteriu = 1 punct)

Hipotonie neonatală şi infantilă, supt dificil

Dificultăţi de alimentare, greutate mică

Creştere rapidă şi excesivă a greutăţii între 1-6 ani

Hiperfagie (absenţa saţietăţii)

Facies caracteristic: îngustarea diametrului bifrontal, ochi migdalaţi, gură mică cu buză superioară subţire, comisuri bucale coborâte

Hipogonadism, dependent de vârstă

Retard mintal moderat

Criterii minore (2 criterii = 1 punct)

Scăderea intensităţii miscărilor fetale;
letargie infantilă sau plâns slab, corectate cu vârsta
Tulburări comportamentale: accese de furie, reacţii violente, atitudine obsesivă, tendinţe spre argumentare, opoziţie, rigiditate, posesivitate, încăpăţânare, mint, fură
Tulburări de somn sau apnee în timpul somnului
Statură mică, Hipopigmentarea părului şi a pielii
Mâini mici, picioare mici,
Mâini înguste, în continuarea liniară a cubitusului
Anomalii oculare: ezotropie, miopie
Salivă vâscoasă, cruste ale comisurilor bucale
Defecte de articulare a cuvintelor, ciupirea pielii (Skin picking)

Metode de diagnostic

Test de Metilare ADN: Verifică schimbările în metilarea ADN-ului la cromozomul 15, esențial pentru diagnosticul PWS, dar nu identifică cauza exactă a schimbărilor.

MS-MLPA: Oferă detalii despre mărimea și tipul deleției la cromozomul 15 și poate detecta alte anomalii genetice asociate cu PWS.

Analiza Secvenței ADN: Folosită mai rar, poate identifica anomalii genetice specifice care nu sunt detectabile prin alte teste.

Analiza FISH: Identifică deleții specifice în cromozomul 15, dar are limitări și este utilizată mai ales pentru evaluarea riscului de recurență în familii.Cariotiparea este o metodă tradițională de diagnostic, dar în cazul sindromului Prader-Willi, aceasta este adesea insuficientă pentru a detecta toate cazurile. Deși cariotiparea poate identifica anumite anomalii cromozomiale, inclusiv delețiile mari, nu este suficient de sensibilă pentru a detecta toate tipurile de modificări genetice asociate cu sindromul Prader-Willi.

Sfat genetic

Părinţii pacientului cu sindrom PW sunt sănătoşi.

Riscul de recurenţă depinde de mecanismul cauzal al sindromului; datorită complexităţii cauzale a sindromului este necesar un sfat genetic individualizat fiecărui caz în parte.

Părinţii cu un copil cu sindrom PW cauzat de deleţia regiunii critice sau de disomia uniparentală maternă a cromozomului 15 au un risc mai mic de 1% de a mai avea încă un copil afectat.

În cazul unui defect al centrului de amprentare riscul de recurenţă este de 50%.

Majoritatea pacienţilor cu sindrom PW nu se reproduc, dar riscul de a avea un copil afectat cu sindrom Prader Willi (daca tatăl este afectat) sau cu sindrom Angelman (dacă mama este afectată) este de 50%.

Diagnostic prenatal

Diagnosticul prenatal pentru sindromul Prader-Willi este posibil și se recomandă în următoarele cazuri:

După confirmarea mecanismului genetic cauzal la cazul index (proband) și după ce a fost oferit sfatul genetic privind riscul de recurență.

Este indicat în special pentru cuplurile care au deja un copil afectat de PWS din cauza unui defect de amprentare sau a translocațiilor echilibrate cu punct de ruptură în regiunea critică, datorită riscului crescut de recurență.

Metoda cea mai fiabilă pentru diagnosticul prenatal în cazul defectelor de amprentare este analiza metilării ADN-ului la locusul 5′ SNRPN.

Evoluţie şi prognostic

Pacienţii cu sindrom Prader Willi ajung adesea la vârsta adultă dar, datorită complexităţii afecţiunii, necesită îngrijiri particulare şi multidisciplinare.

În perioada de sugar hipotonia se soldează cu supt dificil şi retard motor. Tehnici speciale de alăptat, gavajul trebuie adaptate pentru a asigura o nutriţie adecvată. Terapia fizică poate îmbunătăţi statusul muscular. Criptorhidia se poate rezolva spontan sau necesită intervenţie terapeutică hormonală sau chirurgicală. Strabismul necesită corecţie oftalmologică.

La vârsta adultă obezitatea este elementul principal al morbidităţii fiind răspunzătoare de deficienţele cardio-pulmonare, diabetul zaharat tip II, tromboflebite, edeme cronice.

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire

Managementul PWS necesită o abordare multidisciplinară cu specialiști variind de la neonatologi la terapeuți și educatori. Terapia cu Hormonul de Creștere este crucială pentru normalizarea înălțimii și îmbunătățirea compoziției corporale, începând din primul an de viață. Managementul endocrinologic include tratamentul tulburărilor precum pubertatea precoce și diabetul de tip 2, alături de dietă și exerciții fizice pentru controlul greutății. Terapia comportamentală aplicată și tratamentul farmacologic standard sunt esențiale pentru problemele comportamentale. Managementul scoliozei și displaziei de șold, precum și suplimentarea cu calciu și vitamina D, sunt recomandate pentru sănătatea oaselor. Tratamentul convulsiilor se face cu medicamente anticonvulsivante sub supravegherea unui neurolog. Cercetările recente sugerează tratamente noi, cum ar fi diazoxidul cholinic cu eliberare controlată (DCCR), pentru controlul hiperfagiei. Accesul nesupravegheat la alimente trebuie evitat pentru a preveni ingestia rapidă și sufocarea, aspirația tăcută și expunerea la alimente stricate.

Viaţa cotidiană

Retardul mintal variază ca şi grad de severitate şi pacienţii pot fi integraţi în comunitate, având un randament social bun în grupuri de lucru de dimensiuni mici, individualizate, cu programe vocaţionale.

Unii pacienti pot urma un program normal de şcolarizare dar au nevoie de un mediu suportiv adecvat (logoped, psihoterapeut, dietetician).

Datorită insensibilităţii la durere este foarte importantă supravegherea pacienţilor pentru diagnosticarea precoce a unor afecţiuni acute.

Complicaţiile hipogonadismului (osteoporoza) şi ale obezităţii, precum şi tulburările psiho comportamentale pot scurta speranţa de viaţă şi au impact asupra calităţii vieţii acestor pacienţi.