Mucopolizaharidoza Tip I – Sindromul Hurler
Maria Puiu, Marius Sauliuc
Definiţie clinică
Sindromul Hurler, cunoscut și sub numele de mucopolizaharidoză de tip I (MPH I), este una dintre cele unsprezece tulburări ale mucopolizaharidozei (MPS). Sindromul Hurler este o tulburare lizozomală moștenită cauzată de absența alfa-L-iduronidazei, o enzimă responsabilă de degradarea glicozaminoglicanilor (GAG sau mucopolizaharide). Acest lucru duce la o acumulare de sulfat de dermatan și sulfat de heparină în mai multe țesuturi, ducând la o deteriorare progresivă și, în cele din urmă, la moarte.
Frecvenţa bolii
Incidența sindromului Hurler este de aproximativ 1 din 100.000 de nașteri.[1] Copiii de sex masculin și de sex feminin sunt afectați în mod egal. Toate rasele și etniile sunt expuse riscului de a moșteni boala.
Aspecte genetice
Copiii cu sindrom Hurler poartă două copii defecte ale genei IDUA, care a fost mapată la situsul 4p16.3 de pe cromozomul 4. Aceasta este gena care codifică proteina iduronidază. Începând cu 2018, s-a demonstrat că peste 201 de mutații diferite ale genei IDUA cauzează MPS I.
Deoarece sindromul Hurler este o tulburare autosomal recesivă, persoanele afectate au două copii nefuncționale ale genei. O persoană născută cu un exemplar normal și un exemplar defect se numește purtător. Ei vor produce mai puțină α-L-iduronidază decât un individ cu două copii normale ale genei. Producția redusă a enzimei în purtători rămâne totuși suficientă pentru funcționarea normală; persoana putând să nu prezinte niciun simptom al bolii.
Semne clinice
Tabloul clinic are caracter multisistemic şi se instalează progresiv. În primul semestru de viaţă, se remarcă prezenţa herniilor (inghinală, ombilicală) şi a rinitei şi otitei frecvent recidivante sau cu evoluţie cronică.
După vârsta de 6 luni, până la 12 ani, tabloul clinic al bolii este aproape complet. Se remarcă:
• dismorfismul facial: trăsături infiltrate, macroglosie, frunte proeminentă;
• talie mică, cu gâtul şi trunchiul scurt;
• deformări osoase: cifoză, cifo-scolioză, genu valgum, displazie de şold şi contractură în flexie a degetelor;
• hepato-splenomegalie;
• cardiomiopatie;
• infecţii respiratorii frecvente, insuficienţă respiratorie restrictivă, risc de apnee în somn;
• opacităţi corneene, glaucom;
• hipoacuzie;
• suferinţă neurologică: retard marcat în ceea ce priveşte dezvoltarea psiho-motorie; limbaj sărac; retard mental; compresiune medulară; hidrocefalie comunicantă; sindrom de tunel carpian.
Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic
Diagnosticul de MPS I se stabilește într-un proband cu constatări clinice și de laborator sugestive prin: detectarea activității deficitare a enzimei lizozomale α-L-iduronidază (IDUA) în combinație cu creșterea nivelului de glicozaminoglicani; și/sau identificarea variantelor patogene bialelice în IDUA pe testarea genetică moleculară. Identificarea variantelor IDUA cauzatoare joacă un rol important în determinarea fenotipului.
Examinările nespecifice au ca obiectiv evaluarea suferinţei organelor şi sistemelor afectate: EKG, ecocardiografie, radiografie toracică, probe funcţionale respiratorii, radiografii osoase şi osteodensitometrie.
Examinarea specifică de elecţie constă în determinarea activităţii α-L-iduronidazei în leucocite sau fibroblaşti, aceasta având la pacienţi valori situate sub 1% din valoarea normală.
Analiza ADN permite precizarea mutaţiilor (diagnostic molecular). Corelaţia genotip-fenotip este imperfectă, cu excepţia mutaţiilor nule care determină apariţia celor mai severe forme de boală.
Sfat genetic
MPS I se moștenește în mod autosomal recesiv. La concepție, fiecare copil dintr-un cuplu în care ambii părinți sunt heterozigoți pentru o variantă patogenă IDUA are 25% șanse de a fi afectat, 50% șanse de a fi purtător asimptomatic și 25% șanse de a fi neafectat și nu purtător. . Testarea purtătorului pentru rudele expuse riscului și testarea prenatală pentru sarcinile cu risc crescut sunt posibile dacă ambele variante de IDUA care cauzează boli au fost identificate în familie.
Diagnostic prenatal
Profilaxia este posibilă prin diagnostic prenatal: diagnostic enzimatic (dozarea activităţii α-L-iduronidazei în celulele amniotice în săptămâna 16 de sarcină sau în celule obţinute prin biopsia corionului vilozitar, în săptămâna 12 de gestaţie) sau diagnostic molecular, dacă sunt cunoscute mutaţiile existente în stare heterozigotă la părinţi.
Evoluţie şi prognostic
Speranța de viață a pacientilor cu sindrom Hurler are o medie de 8,7 ani. Rata de supraviețuire este variată în funcție de accesibiliatea la transplantul de măduvă osoasă. Pacienții care au efectuat transplant de măduvă osoasă cu succes au avut o rată de supraviețuire la 2 ani de 68% și o rată de supraviețuire la 10 ani de 64% în comparație cu acei indivizi care nu au primit transplanturi. Ei au avut o speranță de viață semnificativ scăzută, cu vârsta medie de 6,8 ani.
Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire
Cele mai multe terapii pentru sindromul Hurler sunt direcționate către tratamentul complicațiilor și nu sunt specifice unei anomalii subiacente.
Terapia de substituție enzimatică: Alfa L-iduronidază umană recombinantă (Aldurazyme) se administrează ca injecție intravenoasă săptămânală. Se pot obține rezultate mai bune dacă este administrat înainte de apariția complicațiilor severe.
Transplantul de celule stem hematopoietice – este înlocuirea progresivă a celulelor hematopoietice cu deficit de enzime cu celule competente enzimatice derivate de la donator. Este tratamentul ideal pentru pacienții cu vârsta sub 2 ani deoarece poate prelungi supraviețuirea. Transplantul scade hepatosplenomegalia, obstrucția căilor respiratorii, presiunile LCR și crește mobilitatea articulațiilor, funcția cardiacă și îmbunătățește sau stabilizează auzul (mai ales la pacienții tineri). Această forma de terapie este mai eficientă în prevenirea progresiei bolii decât în inversarea bolii deja instalate.
Managementul suplimentar al sindromului Hurler este de susținere și include intervenții chirurgicale cum ar fi adenoamigdalectomia; repararea herniei; șunt ventriculoperitoneal; înlocuirea valvei cardiace; eliberarea tunelului carpian; decompresia coloanei vertebrale; terapii fizice, ocupaționale și de vorbire; suport respirator, cum ar fi ventilația continuă cu presiune pozitivă cu suplimentare de oxigen (CPAP); aparate auditive; și medicamente pentru durere și tulburări gastro-intestinale. Transplanturile de cornee se pot face pentru probleme de vedere; totuși, intervenția chirurgicală la pacienții cu sindrom Hurler prezintă adesea complicații legate de procedurile anestezice.
Terapii mai noi: cercetările sunt în curs de desfășurare cu terapia genică pe modele animale, care include livrarea genei enzimei iduronidază prin utilizarea vectorilor virali. A demonstrat corectarea bolilor la nivelul ficatului, splinei și creierului într-o anumită măsură. Terapia genică poate oferi un viitor tratament alternativ uman pentru tulburarea MPS.