Neurofibromatoza Tip1 (NF1)

Neurofibromatoza Tip1 (NF1)

Maria Puiu, Ana Maria Clețan

 Definiție clinică

Neurofibromatoza tip 1 (NF1), cunoscută și sub denumirea de boala von Recklinghausen, este o afecțiune genetică care afectează în principal dezvoltarea și creșterea celulelor nervoase (neuroni).

Recklinghausen, un patolog german, este creditat cu identificarea și descrierea detaliată a acestei afecțiuni în anul 1882. Lucrarea sa a fost fundamentală în recunoașterea neurofibromatozei ca boală distinctă, contribuind semnificativ la înțelegerea patologiei și manifestărilor acesteia.

Frecvența bolii

Se estimează că Neurofibromatoza tip 1 (NF1) afectează aproximativ 1 din 3000 până la 1 din 4000 de persoane la nivel global. Aceasta înseamnă că este una dintre cele mai comune tulburări genetice autozomal dominante.

 Aspecte genetice

Genă Mutată: NF1 este cauzată de mutații în gena NF1 situată pe cromozomul 17 (17q11.2). Această genă codifică o proteină numită neurofibromină, care are un rol în suprimarea creșterii tumorale.

Transmitere Autozomal Dominantă: NF1 este moștenită într-un mod autozomal dominant. Aceasta înseamnă că doar o copie a genei mutate de la unul dintre părinți este suficientă pentru a dezvolta boala.

Variabilitate Fenotipică: Persoanele cu aceeași mutație NF1 pot prezenta simptome diferite, ceea ce demonstrează o variabilitate fenotipică largă.

Mutații de Novo: Aproximativ 50% dintre cazurile de NF1 sunt cauzate de mutații spontane (de novo), care nu au fost moștenite de la părinți.

 Semne clinice

Diagnosticul clinic al NF1 se bazează pe criterii stabilite inițial de National Institutes of Health (NIH) și revizuite ulterior. Aceste criterii includ prezența a cel puțin două dintre următoarele semne clinice:

  • Macule Café-au-Lait: Șase sau mai multe pete de culoare maro deschis pe piele, fiecare având un diametru de peste 5 mm în prepubertate și peste 15 mm în postpubertate.
  • Neurofibroame: Două sau mai multe neurofibroame de orice tip sau un neurofibrom plexiform. Neurofibroamele sunt tumori benigne ale țesutului nervos, care pot apărea pe piele sau mai adânc în țesuturi.
  • Noduli Lisch: Cel puțin doi noduli Lisch (hamartoame ale irisului), detectabili prin examinarea cu lampa cu fantă.
  • Efelide în regiunile axilare sau inghinale, care apar de obicei în jurul vârstei de 6-7 ani.
  • Gliom pe Calea Optică: Tumori ale nervului optic, detectate prin examinări oftalmologice și imagistică prin rezonanță magnetică (IRM).
  • Anomalii Osoase: Displazie a unui os lung sau un os plat, cel mai adesea tibia.
  • Istoric Familial: Un părinte diagnosticat cu NF1.

 Metode de diagnostic

Importanța Diagnosticului Molecular:

Diagnosticul molecular al NF1 este crucial pentru confirmarea diagnosticului clinic, mai ales în cazurile atipice sau când criteriile clinice nu sunt complet îndeplinite. Este de asemenea vital pentru a identifica purtătorii asimptomatici și pentru a oferi informații precise în consilierea genetică.

Identificarea Mutațiilor în Genă NF1:

  • Genă NF1: Localizată pe cromozomul 17q11.2, gena NF1 este una dintre cele mai mari gene umane, ceea ce face diagnosticul molecular provocator.

Tipuri de Mutații: Mutațiile în gena NF1 pot include mutații punctiforme (cum ar fi substituții, inserții sau deleții mici) și mutații structurale mari (cum ar fi deleții sau duplicări ale unuia sau mai multor exoni).

Tehnici Utilizate în Diagnosticul Molecular:

  • Secvențierea de Nouă Generație (NGS): O metodă rapidă și eficientă pentru identificarea unei game largi de mutații genetice. NGS poate analiza simultan toți exoni genelor NF1, inclusiv regiuni adiacente importante pentru splicing.
  • MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification): Utilizată pentru detectarea mutațiilor structurale mari, cum ar fi delețiile sau duplicările exoniilor. Aceasta este importantă pentru cazurile în care NGS nu identifică mutații.
  • Analiza ARN: Poate fi folosită pentru a identifica mutații care afectează splicing-ul, care nu sunt întotdeauna evidente în analiza ADN.

Diagnosticul este deosebit de important în stadiul pre-tumoral pentru a oferi îndrumare adecvată în ceea ce privește numeroasele neoplasme, atât benigne, cât și maligne. Mutații pierdute de funcție în gena NF1 duc la producerea trunchiată și nonfuncțională a neurofibrominei, o proteină supresoare de tumori implicată în reglarea negativă a căii de semnalizare RAS.

Neurofibromatoza de tip 1 (NF1), NF2 și schwannomatoza sunt sindroame legate, dar distincte, de supresie a tumorilor caracterizate prin predilecție pentru tumori în sistemul nervos central și periferic. NF1 este una dintre cele mai comune condiții autosomale dominante ale sistemului nervos. NF1 prezintă un grad ridicat de variabilitate în prezentarea clinică, care poate include mai multe neoplasme, precum și caracteristici cutanate, vasculare, osoase și cognitive. Unele dintre aceste manifestări se suprapun cu alte condiții genetice. Diagnosticul precis al NF1 este important pentru personalizarea îngrijirii clinice și consilierea genetică.

Neurofibromatoza de tip 1 (NF1) este cea mai frecventă tulburare asociată cu multiple macule „café-au-lait” (CALM), care pot fi prezente fie la naștere, fie pot apărea în primul an de viață. Alte caracteristici asociate NF1, cum ar fi dermatofitoza și nodulii Lisch, apar mai târziu în copilărie, în timp ce neurofibroamele dermice sunt rare la copiii mici și apar de obicei doar în perioada adultă timpurie. Criteriile de diagnostic clinic NIH pentru NF1, stabilite în 1988, includ cele mai comune caracteristici asociate cu NF1. Deoarece multe dintre aceste caracteristici depind de vârstă, obținerea unui diagnostic definitiv de NF1 folosind aceste criterii poate să nu fie posibilă în copilărie dacă CALM reprezintă singura caracteristică clinică evidentă. De fapt, aproximativ 46% dintre pacienții diagnosticați cu NF1 mai târziu în viață nu îndeplinesc criteriile de diagnostic NIH până la vârsta de 1 an. Mai mult, criteriile de diagnostic din 1988 pentru NF1 nu sunt suficient de specifice pentru a distinge NF1 de alte tulburări conexe, cum ar fi sindromul Legius. În această revizuire, evidențiem provocările întâmpinate în diagnosticarea NF1 la copiii mici și evaluăm utilitatea criteriilor de diagnostic pentru NF1 revizuite recent (în 2021), care includ prezența variantelor patogene în gena NF1 și anomalii coroidale, pentru obținerea unui diagnostic timpuriu și precis.

Caracteristica acestei boli constă în leziuni cutanate sub formă de pete de aspectul cafelei cu lapte, efelide și neurofibroame cutanate caracteristice. Alte manifestări comune includ anomalii osoase, „vasculopatie NF1” și tulburări neurocognitive. În plus, pacienții prezintă un risc crescut pentru o varietate largă de neoplasme maligne, inclusiv transformarea malignă a neurofibroamelor plexiforme. Este necesar să se cunoască diversele caracteristici clinice ale acestei tulburări și să se ofere o abordare timpurie și multidisciplinară de urmărire și tratament pentru a oferi îngrijire optimă acestor pacienți, care prezintă o boală multisistemică potențial gravă. Această revizuire rezumă diagnosticul și principalele caracteristici clinice și sugerează un protocol pentru screening și urmărire a pacienților adulți cu NF1.

Sfatul genetic este esențial atât pentru persoanele diagnosticate, cât și pentru familiile lor, datorită naturii ereditare și a variației semnificative în manifestările clinice ale bolii. NF1 este o tulburare autozomal dominantă. Acest lucru înseamnă că fiecare copil al unei persoane cu NF1 are o șansă de 50% de a moșteni afecțiunea. 

 Diagnostic prenatal

Poate fi efectuat prin testarea genetică pe ADN-ul fetal pentru a determina dacă fătul a moștenit mutația. Acest lucru se poate face prin:

  • Amniocenteză: Se recoltează lichid amniotic, care conține celule fetale, pentru testare. Amniocenteza este de obicei efectuată în al doilea trimestru, în jurul săptămânii 15-20 de sarcină.
  • Biopsia vilozităților coriale (CVS): Se recoltează o mică probă din placenta (vilozități coriale) pentru testare. CVS se efectuează de obicei între săptămânile 10-13 de sarcină.

 Evoluție si pronostic

Se recomandă monitorizarea periodică de îndată ce un diagnostic de NF1 este suspectat. Pentru pacienții cu un risc înalt de complicații severe, se recomandă evaluare anuală sau semestrială, în timp ce aceia cu un fenotip ușor și un risc scăzut de complicații pot fi evaluați la fiecare doi-trei ani.

 Posibilități de tratament, îngrijire si urmărire

Nu există terapii medicale cunoscute care să fie curative sau preventive pentru pacienții cu neurofibromatoza de tip 1 (NF1). Cu toate acestea, dezvoltarea și aprobarea FDA a selumetinib oferă speranță pentru o mai bună înțelegere și dezvoltare de noi medicamente. Mai multe studii clinice continuă să caute medicamente care să încetinească sau să oprească creșterea tumorilor asociate cu NF1.

Se recomandă monitorizarea periodică de îndată ce un diagnostic de NF1 este suspectat. Pentru pacienții cu un risc înalt de complicații severe, se recomandă evaluare anuală sau semestrială, în timp ce aceia cu un fenotip ușor și un risc scăzut de complicații pot fi evaluați la fiecare doi-trei ani. În literatură, fenotipul ușor se referă la acei pacienți fără caracteristici oncologice, tulburări potențial letale, sau condiții asociate cu complicații morbiditare înalte ale NF1 (de exemplu, gliomul optic, neurofibroamele plexiforme, în unele cazuri scolioza deformantă și chirurgicală). Fenotipul sever se referă la pacienții cu aceste caracteristici sau cu deficiențe intelectuale, tumori cerebrale, sau un număr mare de neurofibroame cutanate legate de vârstă.

 Viața cotidiană

Funcționarea cognitivă și interferența durerii explică în parte mecanismul efectelor predictive ale durerii asupra HRQOL generale la pacienții pediatrici cu NF1. Identificarea durerii specifice NF1, a funcționării cognitive și a interferenței durerii ca predictori semnificativi ai HRQOL generale din perspectiva pacienților și a părinților facilitează o orientare centrată pe familie în ceea ce privește îngrijirea comprehensivă a copiilor, adolescenților și tinerilor adulți cu NF1.