Mucopolizaharidoza de tip II (MPZ II) Sindrom Hunter
Definiţie clinică
Termenul de mucopolizaharidoză (MPZ) defineşte o acumulare în exces a mucopolizaharidelor, substanţe constituite din lanţuri lungi de molecule de hidraţi de carbon. Sunt șapte tipuri clinice distincte de MPZ, dintre care unele au mai multe subtipuri.
Mucopolizaharidoza de tip II (MPZ II) aparține acestui grup de boli metabolice moștenite numite mucopolizaharidoze (MPZ), subgrup de boli de stocare lizozomală (LSD).
MPZ tip II este o tulburare genetică rară, o boală monogenică, fiind cauzată de deficitul unei enzime lizozomale, iduronat-2-sulfataza. Aceasta enzimă este necesară pentru metabolizarea glicozaminoglicanilor (GAG), numiti dermatan sulfate (DS) and heparan sulfate (HS). În prezenţa deficitului enzimatic, GAG se vor acumula în lizozomii celulelor macrofage, determinând o suferinţă multisistemică viscerală, osoasă şi neurologică.
MPZ II este de asemenea cunoscută sub numele de sindrom Hunter, numit după Dr. Charles A. Hunter, care a descris-o pentru prima dată în 1917.
Aspecte genetice
MPS II este o boală genetică recesivă legată de X, manifestându-se în stare de homozigot sau heterozigot compus. Gena care codifică sinteza iduronat-2- sulfataza este localizată pe braţul scurt al cromozomului X. Se cunosc mai mult de 650 mutaţii.
Frecvenţa bolii: MPZ II are o incidenţă aproximată la 1/100.000 nou-născuţi. Desi MPZ II este boala rara, incidenta cumulativa a grupului de MPZ este de 1/ 25 000.
Semne clinice
Tabloul clinic are caracter multisistemic şi se instalează progresiv.
În primul semestru de viaţă, se remarcă prezenţa herniilor (inghinală, ombilicală) şi a rinitei şi otitei frecvente/recidivante sau cu evoluţie cronică.
După vârsta de 6 luni până la 12 ani, tabloul clinic al bolii este aproape complet. Se remarcă:
• dismorfismul facial: trăsături infiltrate, macrocefalie, macroglosie, frunte proeminentă; anomalii dentare (dinți spatiati și afectarea smaltului);
• talie mică, gâtul şi trunchiul scurt; dupa varsta de 4 – 5 ani creșterea lor încetinește și ajung să aiba deficit statural;
• deformări osoase: cifoză, cifo-scolioză, genu valgum, displazie de şold şi contractură în flexie a degetelor; rigiditatea și durerea articulațiilor sunt frecvente în rândul persoanelor cu MPZ II care fac sarcini simple, precum ar fi îmbrăcatul sau mersul dificile.
• hepato-splenomegalie;
• cardiomiopatie; valvulopatii;
• infecţii respiratorii frecvente, insuficienţă respiratorie restrictivă, risc de apnee onstructivă în somn; acumularea de GAG în țesuturile moi ale nasului și gâtului, asociata cu afectarea scheletala, poate determina ingustarea/blocarea căilelor respiratorii, persoanele cu MPZ II severă au adesea rinoree cronica și infecții cronice ale urechii și sinusurilor.
• afectarea vederii: câmp vizual redus, afectarea nervului optic, glaucom (rar);
• otite medii repetate, hipoacuzie;
• suferinţă neurologică: retard/ întârziere în ceea ce priveşte dezvoltarea psiho-motorie; tulburari de limabj expresiv/limbaj sărac; compresiune medulară cervicală; sindrom de tunel carpian.
Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic
Diagnosticul bolii este stabilit pe baza semnelor clinice şi a examinărilor de laborator. Examinările nespecifice au ca obiectiv evaluarea suferinţei organelor şi sistemelor afectate: EKG, ecocardiografie, radiografie toracică, probe funcţionale respiratorii, radiografii osoase, osteodensitometrie, audiograma, examen fund de ochi, oftalmoscopie.
Unul din testele de diagnostic este depistarea unui nivel de glucozaminoglicani specifici crescuți în urină – dermatan sulfat și heparan sulfat
Examinarea specifică de diagnostic constă în determinarea activităţii iduronat-2 –sulfataza în leucocite sau fibroblaşti, aceasta având la pacienţi valori foarte scazute sau absente (valori situate sub 1% din valoarea normală).
Analiza ADN permite identificarea variantelor patogene si probabil patogene (diagnostic molecular). Corelaţia genotip-fenotip este imperfectă, cu excepţia mutaţiilor nule care determină apariţia celor mai severe forme de boală.
Secvențierea genică- o variantă hemizigotă în gena IDS (afectează aproape exclusiv bărbații, deși au fost raportate câteva cazuri în rândul femeilor).
Diagnostic prenatal
Este posibil diagnosticul: diagnostic enzimatic (dozarea activităţii iduronat-2- sulfatazei) în celulele amniotice în săptămâna 16 de sarcină sau în celule obţinute prin biopsia de vilozitati coriale, în săptămâna 12 de gestaţie) sau diagnostic molecular, dacă sunt cunoscute mutaţiile existente în stare heterozigotă la genitori/părinţi.
Evoluţie şi prognostic
După vârsta de 12 ani, manifestările clinice menţionate evoluează progresiv. Se agravează suferinţa cardiacă, apariţia/progresia unor valvulopatii, aparitia hidrocefaliei, apariția bolii coronariene şi a hipertensiunii arteriale sistemice şi/sau pulmonare. Întrucât diametrul căilor respiratorii superioare este redus, pacienţii prezintă un risc vital major în momentul în care sunt supuşi anesteziei, necesitând asistenţă medicală înalt specializată în această patologie.
Severitatea tabloului clinic este variabilă, chiar și copiii din aceeași familie pot fi afectați diferit. MPS II a fost uneori clasificata pe baza simptomelor clinice: forme ușoare (implicare cognitivă redusa) sau severe (progresează rapid cu declinul intelectual). Există, de asemenea, o corelație mică între activitatea enzimatică și severitatea bolii.
Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire
Obiectivele managementului MPS II sunt îmbunătățirea calității vieții, încetinirea progresiei bolii și prevenirea deteriorarii permanente a țesuturilor și organelor.
Tratamentul specific, încercat iniţial a fost transplantul medular, cu rezultate incerte şi grevat de un mare risc.
În prezent, este disponibil tratamentul de substituţie enzimatică (TSE) cu idursulază. Preparatul comercial, Elaprase (Compania Farmaceutică Takeda) se administrează săptămânal în perfuzie endovenoasa, în doză de 0,5 mg/kg/doză, asigurand o sursa externa a enzimei deficitare.
Elaprase îmbunătățește funcția pulmonară, rezistența si capacitatea de efort, reduce hepatomegalia și scade nivelurile de GAG din urină
Tratamentul nespecific (paleativ) vizează diferitele manifestări clinice ale bolii: proteză auditivă; decompresiune chirurgicală a nervului median, oxigenoterapie; CPAP/BiPAP pentru riscul de apnee în somn, adeno-amigdalectomie, cura herniilor abdominale, tratament ortopedic, kinetoterapie/ recuperare ortopedica pentru imbunatatirea mobilitatii articulare; corectie optica, tratament antibiotic al infectiilor bacteriene (otite, pneumonii)., logopedie.
Mai multe abordări terapeutice noi sunt în curs de dezvoltare. Unele metode includ administrare intratecală (IT) (în canalul spinal) care sunt în prezent în studii clinice în Statele Unite, și administrare intracerebroventriculară (direct în creier) aflate în prezent în studii în Japonia. Există, de asemenea, abordări care modifică enzima iduronat- sulfataza astfel că va putea traversa bariera hemato-encefalică.
Pe măsură ce tehnicile de editare a genelor s-au îmbunătățit, noi metode de transplant de celule stem sunt încercate cu celulele proprii ale individului. O copie sănătoasă a genei IDS este editat în celulele stem ale unui individ care sunt apoi reintroduse în organism. Dupa cum celulele aparțin aceluiași individ, riscul pentru respingerea și complicațiile imune sunt semnificative mai reduse.