Mastocitoză

Mastocitoză

Rezumat

Mastocitoza:

Semnul distinctiv al mastocitozei este o acumulare patologică a mastocitelor în țesuturi.

Mastocitoza apare la orice vârstă, dar copiii sunt mai frecvent afectați.

Manifestările cutanate constau din macule, papule sau noduli hiperpigmentați sau o infiltrație difuză a dermului.

Majoritatea copiilor au doar implicarea pielii, în timp ce adulții sunt mai susceptibili de a avea boli sistemice.

Mastocitoza este de obicei asociată cu mutații de activare somatică ale c-kit-ului, mutația codonului 816 fiind cea mai frecventă.

Mulți pacienți au puține simptome (dacă există), dar unii prezintă grade diferite de înroșire, prurit, hipotensiune arterială, greață, dispepsie și diaree.

Cele mai frecvente țesuturi extracutanate implicate sunt măduva osoasă, ficatul, splina și ganglionii limfatici.

Unii pacienți pot dezvolta o tulburare mieloproliferativă sau mielodisplazică asociată.

În prezent, nu există un remediu eficient; tratamentul concentrându-se pe controlul simptomelor

Mastocitele

Mastocitele sunt celule derivate din celulele stem pluripotente.

Factorul de celule stem este ligandul pentru KIT și este necesar pentru proliferarea și supraviețuirea mastocitelor.

Mastocitele eliberează atât mediatori preformați, cât și mediatori nou generați.

Epidemiologie

Mastocitoza reprezintă un grup de tulburări caracterizate printr-o acumulare anormală de mastocite în unul sau mai multe organe. Deși incidența reală a acestei boli este necunoscută, majoritatea cazurilor apar la copii, în aproximativ 70% dintre cazuri până la vârsta de 6 luni, iar mai mult de 90% apar în primii 2 ani de viață. Mastocitoza congenitală este mai puțin frecventă. , reprezentând aproximativ 18% până la 31% din cazurile care apar în copilărie. Prevalența mastocitozei cu debut în perioada copilăriei este cuprinsă între 2,0 și 5,4 cazuri/1000 locuitori. În Danemarca prevalența mastocitozei sistemice (MS) la adulți a fost raportată ca fiind de aproximativ 1/10.000 de locuitori pe o perioadă de urmărire de 14 ani. Mastocitoza nu are preferințe de gen și a fost raportată la toate rasele.

În timp ce majoritatea pacienților cu mastocitoză nu au antecedente familiale, există raportări de peste 70 de cazuri familiale, inclusiv gemeni monozigoți, dintre care unii erau discordanți pentru această boală.

Etiologie

Mastocitele apar din măduva osoasă ca celule progenitoare pluripotente agranulare, nediferențiate, CD34+, KIT+ (CD117). După migrarea în țesuturi, mastocitele imature își asumă morfologia granulară tipică.

KIT, o tirozin kinază de tip III este produsul proto-oncogenei c-kit situat pe cromozomul 4q12. Această enzimă este exprimată pe mastocite, precum și pe melanocite, celule stem hematopoietice primitive, celule germinale primordiale și celule interstițiale ale lui Cajal și servește ca receptor pentru ligandul său, factorul de celule stem (FCS).

Reticulare a KIT de către FCS este esențială pentru maturarea mastocitelor. Gena pentru FCS este localizată pe cromozomul 12 și codifică o proteină care se localizează pe membrana celulară. Există forme solubile și legate de membrană de FCS, ambele fiind capabile să inducă activarea KIT. Se crede că KIT solubil provine din clivajul indus de chimază a formei legate de membrană. FCS este produs de celulele stromale ale măduvei osoase, fibroblaste, keratinocite, celule endoteliale, precum și celulele Sertoli reproductive și celulele granuloasei. Mastocitele mature necesită SCF pentru supraviețuire. Alte citokine care par importante în reglarea creșterii și diferențierii mastocitelor includ interleukina-3 (IL-3), IL-4, IL-6 şi IL-9 şi interferon (IFN)-Ɣ. IL-3 împărtășește un număr de căi de transducție a semnalului cu FCS, dar are efecte directe minime asupra proliferării mastocitelor umane, cu excepția culturilor timpurii. IL-4 îmbunătățește funcția mastocitelor atunci când este adăugată la culturile mature. IL-6 crește concentrația de mediator al mastocitelor13 și IL-9 pare să crească numărul de mastocite în cultură. În dezvoltarea mastocitelor, IFN- Ɣ inhibă proliferarea mastocitelor și influențează fenotipul și funcția mastocitelor.

Mutațiile din c-kit par să joace un rol central în mastocitoză. Mutațiile somatice în codonul 816 al c-kit-ului conduc la substituții de aminoacizi (D816V, D816Y, D816F, D816I și D816H) și provoacă activarea constitutivă a KIT, ducând la creșterea și dezvoltarea continuă a mastocitelor. Mutațiile acestui codon sunt cele mai frecvente la adulții cu mastocitoză, dar apar și în boala cu debut în copilărie. Dintre 50 de copii cu această tulburare, 42% au avut mutații detectabile la codonul 816 (exon 17), în timp ce alți 42% au avut mutații activatoare în regiunile extracelulare și transmembranare ale KIT (exonii 8-11). Restul de 8 copii raportați în acest studiu nu au avut mutații detectabile c-kit.

Nu a existat o corelație clară între extinderea bolii și prezența sau absența mutațiilor c-kit în rândul acestor 50 de pacienți. Într-un alt studiu de 22 de copii și adulți cu mastocitoză, 11 pacienți adulți și 4 copii au avut 816 mutații activatoare. Alți patru pacienți pediatrici cu leziuni tipice de urticarie pigmentară (UP) nu au avut modificări la acest codon, iar la alți 3 copii, a fost detectată o mutație inactivatoare c-kit (codon E839K). Mutațiile activatoare c-kit mai puțin frecvente, cum ar fi V560G, au fost, de asemenea, caracterizate la unii pacienți adulți cu mastocitoză, așa cum au fost cele sever trunchiate, KIT inactive.

Observațiile clinice și investigațiile făcute indică faptul că mutațiile care activează c-kit joacă un rol important în dezvoltarea mastocitozei.

Cu toate acestea, descoperirea unei exprimări clinice variate a mastocitozei într-un model animal, împreună cu faptul că unii copii și adulți cu mastocitoză nu au mutații c-kit sau au mutații c-kit inactivate, sugerează cu tărie că alți factori, care urmează să fie identificați, influențează expresia clinică deplină a acestei boli. Într-adevăr, mutații în plus față de c-kit au fost identificate la unii adulți cu MS. Acestea includ gena supresoare de tumori TET2, a fost la fel ca ASXL1, JAK2, SRSF2, DNMT3A, RUNX1 și CBL, toate acestea putând juca un rol în boala persistentă și mai agresivă.

Manifestări clinice

Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a făcut o clasificare a mastocitozei (Tabelul 1). Mastocitoza cutanată (MC) și MS indolentă (MSI) reprezintă majoritatea pacienților cu această boală. Majoritatea copiilor au CM, care se manifestă ca UP sau, mai rar, ca mastocitoame, sau ca MC difuză. MS apare mai ales la adulți, iar MSI este cea mai comună formă. Tabelul 2 listează criteriile pentru MS. Mastocitoza sistemică cu o boală hematologică clonală non-mastocitară asociată (MS-AHNMD) apare în mod aproape unic la adulți și poate fi demonstrată prin examinarea sângelui periferic și a măduvei osoase.

Tulburările hematologice asociate cu MS-AHNMD includ tulburări mieloproliferative și mielodisplazice, cum ar fi policitemia rubra vera, leucemia mieloidă cronică, leucemia mielomonocitară cronică, mielofibroza idiopatică, leucemia eozinofilă cronică și sindromul hipereozinofilic, leucemia limfocitică acută și cronică și limfom non-Hodgkin și Hodgkin. Pacienții cu MS agresivă (MSA) prezintă frecvent semne de afectare a funcției hepatice, hipersplenism și/sau malabsorbție, dar nu au o tulburare hematologică distinctivă sau leucemie mastocitară (LMC). Pacienții cu MSA au un număr de mastocite în creștere rapidă și sunt dificil de gestionat din punct de vedere medical. LMC este rară și se caracterizează prin insuficiență multiorganică, frotiurile de măduvă osoasă demonstrând o populație de mastocite mai mare de 20% în rândul populației de celule nucleate. În sângele periferic, mastocitele reprezintă cel puțin 10% din celulele nucleate. Au fost descrise atât formele acute, cât și cele cronice de MCL; se diferențiază în funcție de simptome și de implicarea organelor. Sarcoamele mastocitare sunt rare; au o creștere distructivă localizată, dar este posibilă răspândirea la distanță. Mastocitele din aceste tumori sunt extrem de atipice și imature. Mastocitoamele extracutanate sunt extrem de rare, de obicei localizate la nivelul plămânului și constau din mastocite mature.

Tabel 1. Clasificarea OMS a mastocitozelor

Varianta	Prescurtarea	Subvariante	Exemple
Mastocitoză cutanată	MC		Urticaria pigmentară MC difuză Mastocitom al pielii Telangiectasia macularis eruptiva perstans (TMEP)
Mastocitoză sistemică indolentă	MSI	MS Mocnită Mastocitoza izolată la nivelul măduvei osoase
Mastocitoză sistemică cu o boală hematologică clonală non-mastocitară asociată	MS-AHNMD		Leucemie mielogenă acută Sindrom mielodisplazic Leucemie mielomonocitară cronică Leucemie cronică eozinofilică Limfom non-Hodgkin
Mastocitoză sistemică agresivă	MSA	Acută vs cronică
Leucemie mastocitară	LMC
Sarcom mastocitar	SMC
Mastocitom extracutanat	MCE

UP a fost descrisă inițial la copii și este cea mai frecventă manifestare cutanată a MC cu debut în copilărie. Leziunile UP la copii apar ca papule brune până la maro și, mai rar, ca macule, cu dimensiuni cuprinse între 1,0 și 2,5 cm în diametru. Aceste leziuni pot fi prezente la naștere sau pot apărea în timpul copilăriei. Apar frecvent pe trunchi și deseori menajează fața, scalpul, palmele și tălpile.

Leziunile cutanate la adulți, pe de altă parte, sunt mult mai mici (aproximativ 5 mm sau mai puțin în diametru) și apar sub formă de macule și papule brun-roșiatice. Leziunile cutanate adulte sunt cele mai numeroase pe trunchi și extremitățile proximale și apar mai rar pe față, extremitățile distale sau pe palme și tălpi. În timp ce leziunile la adulți pot apărea și se pot vindeca în câteva luni la unii pacienți individuali, numărul lor crește de obicei de-a lungul anilor. Majoritatea adulților cu MSI au leziuni cutanate, dar afectarea pielii este mai puțin frecventă la pacienții cu forme mai avansate de SM.

Tabel 2 Criterii de diagnostic pentru mastocitoza sistemică (sunt necesare criteriul major și unul minor sau trei criterii minore)

Criteriu major

Infiltrate dense multifocale ale mastocitelor din măduva osoasă și/sau alte organe extracutanate

Criterii minore

Mai mult de 25% dintre mastocitele din frotiurile aspirate de măduvă osoasă sau secțiunile de biopsie tisulară au formă de fus sau prezintă morfologie atipică

Detectarea unei mutații punctuale codonului 816 c-kit în sânge, măduvă osoasă sau țesut lezional

Mastocitele din măduva osoasă, sânge sau alt țesut lezional care exprimă CD25 sau CD2

Nivelul inițial de triptază totală mai mare de 20 ng/mL

Mastocitoamele solitare sunt noduli cafenii care se regăsesc la aproximativ 10% până la 35% dintre copii și apar frecvent la extremitățile distale. Debutul lor este în general înainte de vârsta de 6 luni. Gratajul sau frecarea leziunilor pielii duce la urticare si eritem – fenomen cunoscut sub numele de semnul Darier. Această reacție este ușor de demonstrat în cazul UP și mastocitoamelor din perioada copilăriei, dar este adesea mai puțin pronunțată în leziunile pielii la adulți.

Diferența de reactivitate a pielii cu leziuni între copii și adulți cu MC este cel mai bine explicată de concentrațiile de mastocite care în mastocitoame și UP din copilărie sunt de 150 de ori, respectiv de 40 de ori mai mari decât în pielea normală, în timp ce conținutul de mastocite în leziunile de mastocitoză la adulți este de numai 8 ori mai mare decât la pacienții sănătoși.

Deoarece traumatismele la mastocitoame sunt asociate cu simptome sistemice, cum ar fi eritem la nivelul feței și hipotensiunea arterială, nu se recomandă gratajul viguros al leziunilor de UP sau a mastocitoamelor.

MC difuză (MCD) este observată aproape exclusiv la sugari, deși poate persista până în viața adultă. Pielea are adesea un aspect portocaliu și prezintă o decolorare maro-gălbuie. Rareori, individual au fost descrise papule galben-brun; papulele individuale galben-brun mai sunt numite mastocitoză xantelasmoidală. Dermografismul cu formare de vezicule hemoragice poate apărea în primele luni până la primii ani de viață la copiii cu MCD, dar aceste vezicule dispar adesea în decurs de câțiva ani, chiar dacă MCD poate persista. Telangiectasia macularis eruptiva perstans este rară și este observată aproape exclusiv la adulți. Apare sub formă de macule și pete telangiectatice fără hiperpigmentare.

Semnul Darier și pruritul sunt variabile la pacienții cu telangiectazie macularis eruptiva perstans.

Majoritatea copiilor cu MC și adulții cu MC sau MSI au puține simptome, dacă ele există, dar copiii cu MCD au mai multe șanse de a avea simptome cutanate și gastro-intestinale. Când apar simptomele, acestea sunt cauzate de eliberarea de mediatori mastocitari, cum ar fi histamina, eicosanoidele și citokinele și implică adesea mai multe organe diferite (adică pielea și tractul gastro-intestinal sau pielea și sistemul cardiovascular). Simptomele și semnele mastocitozei pot include: prurit, înroșirea feței, diaree, dureri abdominale, greață, balonare, vărsături, reflux gastric, palpitații, amețeli și/sau sincopă. De interes este absența relativă a simptomelor pulmonare la pacienții cu mastocitoză. Plângerile de febră, transpirații nocturne, stare generală de rău, scădere în greutate, dureri osoase, suferință epigastrică și probleme mentale (dezorganizare cognitivă) semnalează adesea prezența MS. Simptomele mastocitozei pot fi exacerbate de efort, căldură sau traumatisme locale ale leziunilor cutanate (UP din copilărie și mastocitoamele).

În plus, alcoolul, narcoticele, salicilații, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), polimixina B, anticolinergicele și unii agenți anestezici sistemici pot induce eliberarea mediatorului mastocitar. S-a sugerat că anafilaxia de la înțepăturile de himenoptere poate fi mai frecventă la pacienții cu mastocitoză, dar decesele asociate cu eliberarea extensivă a mediatorului mastocitar sunt rare.

Boala extracutanată este extrem de neobișnuită la copii, dar când simptomele gastrointestinale sunt prezente, cele mai frecvente simptome gastrointestinale la adulți variază de la 25% la 70%. Diareea este cel mai frecvent simptom și poate apărea din cauza hipersecreției gastrice, motilității crescute și/sau malabsorbției. Creșterea secreției de acid gastric este probabil un rezultat al eliberării crescute de histamină, care poate provoca gastrită și ulcer peptic. Malabsorbția cu diaree asociată este limitată la un subgrup de pacienți cu boală de obicei mai avansată.

În timp ce boala hepatică la adulți și copii cu MSI este rară, afectarea ficatului și a splinei, inclusiv hipertensiunea portală și ascită asociată cu fibroză hepatică, pot apărea la pacienții cu MS-AHNMD sau MSA. Splenomegalia, detectată fie clinic, fie prin scanare CT, a fost raportată la 50% până la 60% dintre pacienții adulți cu MS. Cu toate acestea, în alte 2 studii, fiecare cu mai mult de 140 de pacienți adulți cu mastocitoză, splenomegalia a fost mai rară, fiind observată doar la 8% până la 9% din cazuri.

Limfadenopatia este mai puțin frecventă la majoritatea pacienților cu MSI, dar apare la pacienții cu boală mai avansată. Anemia, leucopenia, trombocitopenia și eozinofilia pot apărea, de asemenea, în asociere cu MS. Durerea musculo-scheletică afectează 19% până la 28% dintre pacienții cu mastocitoză. Leziunile scheletice apar la pacienții cu MS, dar sunt rare la copiii cu această tulburare. Leziunile osoase pot apărea ca radioopacități, radiotransparențe sau un amestec al celor două. Craniul, coloana vertebrală și pelvisul sunt cel mai frecvent implicate.

Diagnosticul de mastocitoză se stabilește prin demonstrarea numărului crescut de mastocite în unul sau mai multe organe. Pentru pacienții cu MC, infiltratele mastocitare pot fi detectate într-o biopsie a leziunii folosind colorații speciale, cum ar fi toluidina, Giemsa sau utilizarea anticorpilor monoclonali care recunosc triptaza mastocitară sau CD117 (KIT).

Detectarea mediatorilor circulanți ai mastocitelor și/sau a metaboliților acestora poate oferi dovezi indirecte de mastocitoză, iar măsurarea acestora poate fi utilă la pacienții fără leziuni cutanate. Au fost identificate două forme (α și β) de triptază mastocitară. α-Triptaza este crescută la pacienții cu MS, cu sau fără simptome acute, în timp ce nivelurile crescute de β-triptază pot fi detectate atât la pacienții cu mastocitoză, cât și la pacienții alergici care prezintă reacții anafilactice.

Nivelurile totale (α + β) ale triptazei serice sunt cel mai frecvent măsurate și se corelează cu amploarea bolii mastocitare. La copii, nivelurile crescute ale triptazei se corelează cu o implicare mai extinsă a pielii și un număr și severitate mai mare de simptome. Dintre pacienții adulți cu mastocitoză cu niveluri totale ale triptazei serice între 20 și 75 ng/mL, 50% au prezentat în plus dovezi de MS, în timp ce toți pacienții cu niveluri > 75 ng/mL au avut o afectare sistemică dovedită. Nivelurile totale ale triptazei serice de >20 ng/mL sunt considerate în prezent anormale și reprezintă unul dintre criteriile minore pentru MS (vezi Tabelul 2).

Nivelurile totale de triptaze serice pot oferi, de asemenea, o estimare a gravității bolii și, prin urmare, măsurătorile făcute în serie la adulți la fiecare 6 până la 12 luni se pot dovedi utile în urmărirea evoluției bolii.

Determinarea nivelurilor metaboliților histaminei urinare poate fi utilă ca test de diagnostic la pacienții fără leziuni cutanate și la care diagnosticul de mastocitoză este neclar. Principalul metabolit urinar al histaminei, acidul 1,4-metilimidazol acetic este adesea crescut în mod persistent la pacienții cu MS și se corelează cu amploarea bolii mastocitare. Metilhistamină este următorul cel mai frecvent metabolit al histaminei urinare și poate fi măsurat dacă nivelurile de acid 1,4-metilimidazol acetic nu sunt disponibile în laboratoarele comerciale. Anumite alimente bogate în histamină, cum ar fi spanacul, vinetele, brânzeturile (de exemplu, parmezan, roquefort și brânza albastră) și vinurile roșii, pot crește artificial nivelurile de histamină urinară și metaboliții săi și, prin urmare, ar trebui evitate în timpul procesul de colectare.

Mastocitele pot induce modificări osoase care cauzează leziuni detectabile radiografic. Leziunile scheletice apar mai frecvent la pacienții adulți cu MS și sunt rare la copiii cu această tulburare. Cel mai frecvent sunt afectate oasele lungi proximale, craniul, coloana vertebrală, coastele și pelvisul. Scintigrafia scheletică este mai sensibilă, dar mai puțin specifică, decât radiografiile de rutină pentru detectarea și localizarea leziunilor active. Astfel, radiografiile craniului, coloanei vertebrale și pelvisului servesc ca un test preliminar rezonabil pentru detectarea afectării osoase la pacienții cu mastocitoză.

Criteriile OMS pentru MS includ constatările măduvei osoase ale agregatelor de mastocite dense multifocale, morfologia atipică a mastocitelor și expresia CD2 și/sau CD25 de către mastocitele din măduva osoasă. O biopsie a măduvei osoase în boala cu debut în copilărie nu este recomandată decât dacă există dovezi de implicare sistemică, așa cum este demonstrată de hepatosplenomegalie, limfadenopatie și/sau anomalii inexplicabile ale sângelui periferic.

Anomaliile radiografice ale tractului gastrointestinal se împart în 3 categorii majore: (a) ulcer peptic; (b) modele anormale ale mucoasei, cum ar fi edem al mucoasei, leziuni nodulare multiple, pliuri grosiere ale mucoasei sau polipi multipli; și (c) tulburări de motilitate. O biopsie a tractului gastrointestinal poate fi indicată la pacienții la care se suspectează diagnosticul de MS, dar care nu prezintă leziuni cutanate. Secțiunile histologice ale biopsiilor jejunale arată o tocire moderată a vilozităților și prezența unui număr crescut de mastocite în asociere cu un număr variabil de eozinofile.

Evaluarea inițială a unui copil prepubertar cu mastocitoză, în general, nu necesită teste extinse dacă istoricul și examenul fizic nu indică prezența MS. Spre deosebire de aceasta, prezența semnelor și simptomelor necutanate sau a debutului bolii la adolescenți sau adulți necesită o hemoleucogramă completă însoțită de testul funcției hepatice, nivelul total al triptazei serice și radiografii ale scheletului. Deși biopsiile măduvei osoase au fost recomandate de unii medici pentru toți pacienții adulți cu mastocitoză, această procedură este inutilă pentru cei cu un hemoleucogramă normală.

Prognostic

Boala cutanată cu debut la copii are un prognostic favorabil, cu 45% până la 68% dintre pacienți înregistrând o regresie completă a bolii, cu o urmărire mediană de 15 până la 20 de ani. Copiii născuți din mame cu MSI se pare că nu suferă de boală. Copiii cu mutații activatoare c-kit pot sî prezinte o formă de boală care persistă până la vârsta adultă; cu toate acestea, activarea mutațiilor c-kit, inclusiv D816V, au fost identificate la până la 84% dintre copiii cu mastocitoză. Până în prezent, nu a existat o corelație între severitatea bolii sau consecințele bolii la copiii care au mutații c-kit. Majoritatea adulților cu leziuni cutanate de mastocitoză au doar MC sau MSI și rareori dezvoltă o boală mai avansată, având o speranță de viață proporțională cu populația generală. Pacienții cu MSI care au prezentat hepatosplenomegalie, limfadenopatie și/sau niveluri serice de triptază > 200 ng/ml au fost încadrați ca având forma mocnită a bolii. Prognosticul acestui grup nu este bine definit, dar se crede că este mai puțin favorabil decât pentru grupul MSI.

Pacienții mai în vârstă care suferă de estomparea leziunilor lor continuă să prezinte leziuni ale măduvei osoase tipice diagnosticului lor, fie că sunt MSI sau MS-AHNMD. Pacienții cu MS-AHNMD au o evoluție variabilă, care depinde de prognosticul tulburării lor hematologice.

La pacienții cu MSA, supraviețuirea medie este de 2 până la 4 ani, dar prognosticul se poate îmbunătăți cu un management simptomatic agresiv. Prognosticul pentru LMC este nefavorabil, cu o supraviețuire medie mai mică de 1 an. Prognostic nefavorabil se înregistrează și la pacienții adulți cu mutații detectabile D816V în populațiile de celule non-mast, precum și expresia uneia sau mai multor mutații ale genei non-c-kit (TETS, SRSF2, ASXLI, ASCL1, RUNXI și CBL).

Tratament

Managementul pacienților cu mastocitoză include consilierea pacienților cu privire la fiziopatologia bolii lor, evitarea factorilor care provoacă eliberarea mediatorului mastocitar și gestionarea simptomelor asociate cu acești mediatori eliberați. Pacienții cu mastocitoză trebuie avertizați să evite potențialii agenți de degranulare a mastocitelor, cum ar fi alcoolul ingerat, preparatele anticolinergice, aspirina, AINS, narcoticele și sulfatul de polimixină B. În plus, căldura și frecarea pot induce simptome locale sau sistemice și ar trebui evitate ori de câte ori este posibil. O serie de agenți anestezici sistemici, inclusiv lidocaina sistemică, D-tubocurarina, metocurina, etomidatul, tiopentalul, clorhidratul de succinilcolină (clorura de suxametoniu), enfluranul și izofluranul, au fost implicați direct sau indirect în precipitarea simptomelor de mastocitoză. Rapoarte recente indică faptul că fentanilul, sufentanilul, remifentanilul, paracetamolul, midazolamul, propofolul, ketamina, desfluranul, sevofluranul, cis-atracuriul, pancuroniul și bromura de vecuroniu sunt anestezice sistemice alternative sigure pentru pacienții cu mastocitoză.

Se recomandă ca pacienții cu mastocitoză supuși anesteziei generale să fie monitorizați postoperator timp de 24 de ore, deoarece anafilaxia întârziată poate apărea la câteva ore după operație. Spre deosebire de anestezicele sistemice, injecțiile locale cu lidocaină pot fi utilizate în mod normal la pacienții cu mastocitoză, cu excepția cazului în care există antecedente de reacție.

În prezent, nu există un tratament general recunoscut pentru mastocitoză și nici nu există medicamente eficiente de stabilizare a mastocitelor. Astfel, tratamentul formelor mai ușoare ale acestei tulburări se concentrează, în mare parte, pe ameliorarea simptomatică. La copiii și adulții care sunt asimptomatici, nu este necesară nici o terapie. Administrarea cronică de antihistaminice H1 este adesea utilă în reducerea simptomelor cutanate și gastrointestinale. Antihistaminicele H1 de a doua generație (cetirizina, loratadina și fexofenadina) au avantaje distincte față de antihistaminicele din prima generație, deoarece au timpi de înjumătățire mai lungi și au o activitate mai specifică asupra receptorului H1.

Pentru controlul simptomelor pot fi necesare doze mai mari decât cele recomandate de antihistaminice H1 combinate. De exemplu, fexofenadina 360 mg dimineața și până la 40 mg cetirizină noaptea pot fi necesare pentru ameliorarea simptomelor legate de histamină. Doxepina, un antidepresiv triciclic, are activitate H1 puternică și poate fi utilizată atunci când antihistaminicele H1 au fost ineficiente. Acest agent, totuși, poate provoca prelungirea intervalului QT cardiac și trebuie utilizat cu prudență la pacienții în vârstă, precum și la cei cu antecedente de aritmii cardiace, insuficiență renală sau boală hepatică. Atât ketotifenul, cât și azelastina, antihistaminice cu potențiale proprietăți de stabilizare a mastocitelor, par a fi cele mai benefice în retrăirea simptomelor gastrointestinale asociate cu mastocitoza, dar niciunul dintre medicamente nu oferă un avantaj semnificativ față de antihistaminice standard. Antihistaminicele H2 (cimetidină, ranitidină, famotidină sau nizatidină) pot fi benefice la pacienții cu simptome de hipersecreție de acid gastric și malabsorbție, dar pot, de asemenea, ajuta la controlul pruritului, înroșirii feței și formării bătăilor atunci când sunt administrate cu un agent H1.

În prezent, nu există un tratament general recunoscut pentru mastocitoză și nici nu există medicamente eficiente de stabilizare a mastocitelor. Astfel, tratamentul formelor mai ușoare ale acestei tulburări se concentrează, în mare parte, pe ameliorarea simptomatică. La copiii și adulții care sunt asimptomatici, nu este necesară nicio terapie. Administrarea cronică de antihistaminice H1 este adesea utilă în reducerea simptomelor cutanate și gastrointestinale. Antihistaminicele H1 de a doua generație, cetirizina, loratadina și fexofenadina, au avantaje distincte față de antihistaminicele din prima generație, deoarece au timpi de înjumătățire mai lung și au o activitate mai specifică asupra receptorului H1.

Pentru controlul simptomelor pot fi necesare doze mai mari decât cele recomandate de antihistaminice H1 combinate. De exemplu, fexofenadina 360 mg dimineața și doze până la 40 mg cetirizină noaptea pot fi necesare pentru ameliorarea simptomelor legate de histamină. Doxepina, un antidepresiv triciclic, are activitate H1 puternică și poate fi utilizată atunci când antihistaminicele H1 au fost ineficiente. Acest agent, totuși, poate provoca prelungirea intervalului QT cardiac și trebuie utilizat cu prudență la pacienții în vârstă, precum și la cei cu antecedente de aritmii cardiace, insuficiență renală sau boală hepatică. Atât ketotifenul, cât și azelastina, antihistaminice cu potențiale proprietăți de stabilizare a mastocitelor, par a fi cele mai benefice în reducerea simptomelor gastrointestinale asociate cu mastocitoza, dar niciunul dintre medicamente nu oferă un avantaj semnificativ față de antihistaminicele standard. Antihistaminicele H2 (cimetidină, ranitidină, famotidină sau nizatidină) pot fi benefice la pacienții cu simptome de hipersecreție de acid gastric și malabsorbție, dar pot, de asemenea, ajuta la controlul pruritului, înroșirii feței și formării leziunilor cutanate atunci când sunt administrate împreună cu un agent H1.

Dacă simptomele gastrointestinale persistă cu utilizarea antihistaminice H2, inhibitorii pompei de protoni pot fi tratamente secundare eficiente.

Cromoglicatul disodic (cromolyn sodium) poate avea o anumită eficacitate în tratamentul mastocitozei, în special în ameliorarea simptomelor gastrointestinale la copii, dar poate necesita doze mai mari decât cele recomandate. Cromolyn sodium, cu toate acestea, nu scade nivelul plasmatic sau al histaminei urinare la pacienții cu mastocitoză.

Aspirina în doză mică (500 mg de două ori pe zi) a fost utilizată cu succes la unii pacienți pentru a reduce înroșirea feței, tahicardia și sincopa. Cu toate acestea, aspirina trebuie utilizată cu precauție extremă la pacienții cu antecedente de intoleranță la AINS, deoarece poate provoca colaps vascular la unii pacienți cu mastocitoză și poate exacerba ulcerul peptic. Inhibitorii de leucotrienă antagonizează receptorii cisteinil leucotriene și au fost descriși ca fiind eficienți în controlul simptomelor de înroșire, diaree, crampe abdominale și respirație șuierătoare la pacienții cu mastocitoză.

Omalizumab este un anticorp monoclonal împotriva imunoglobulinei care sa dovedit eficient în reducerea sau eliminarea simptomelor de mastocitoză la adulții care nu răspund la tratamentul cu antihistaminice și inhibitori de leucotriene. Dozele eficiente variază de la 150 la 450 mg/lună. Deși această terapie lunară s-a dovedit eficientă în gestionarea simptomelor produse de eliberarea mediatorului mastocitar, ea necesită administrare continuă, deoarece nu reduce proliferarea mastocitelor.

Glucocorticoizii topici puternici aplicați zilnic sub ocluzie timp de 8 până la 12 săptămâni reduc numărul de leziuni cutanate. Cu toate acestea, această terapie nu este practică pentru pacienții cu afectare difuză a pielii, iar leziunile de mastocitoză reapar odată cu întreruperea terapiei. Glucocorticoizii orali pot avea o anumită eficacitate la pacienții cu malabsorbție, boli osoase, dureri abdominale, anafilaxie recurentă și ascită; totuși, acest medicament ar trebui rezervat pacienților cu boală avansată și redus la cea mai mică doză eficientă. Osteoporoza trebuie tratată cu suplimente de calciu și vitamina D împreună cu bifosfonați, după cum este necesar, pentru a menține densitatea osoasă normală.

Seringile autoinjectabile cu epinefrină trebuie prescrise pacienților cu antecedente de anafilaxie.

Cu toate acestea, unii experți recomandă ca toți pacienții cu mastocitoză să poarte cu ei seringi de epinefrină preîncărcate, indiferent de istoricul lor de anafilaxie. Pacienții cărora li s-a prescris epinefrină ar trebui să fie pregătiți să-și administreze singur acest medicament și să aibă un plan de management al urgențelor. Dacă epinefrina subcutanată este insuficientă, terapia intensivă pentru colapsul vascular trebuie instituită într-un cadru spitalicesc. Pacienții cu episoade recurente de anafilaxie, de asemenea, ar trebui să primească continuu antihistaminice H1 și H2 pentru a reduce severitatea atacurilor. Episoadele de colaps vascular la pacienții cu mastocitoză pot fi spontane, dar au apărut și după înțepături de insecte sau după administrarea de substanțe de contrast iodate. În acest din urmă caz, premedicația cu corticosteroizi și antihistaminice este recomandată înainte de astfel de proceduri.

Metoxipsoralenul împreună cu lumină ultravioletă A (PUVA) poate ameliora pruritul și papulele după 1 până la 2 luni de tratament. Cu toate acestea, pruritul reapare de obicei în decurs de 3 până la 6 luni după întreruperea tratamentului cu PUVA. Pigmentarea indusă de PUVA poate camufla, de asemenea, leziunile UP la unii pacienți adulți; cu toate acestea, acest beneficiu trebuie cântărit față de riscul crescut de cancer de piele asociat cu tratamentul pe termen lung.

Terapia citoreductivă trebuie luată în considerare la pacienții cu MS-AHNMD, MSA, LMC sau sarcom mastocitar. Raportul risc-beneficiu trebuie luat în considerare cu atenție din cauza toxicității care limitează doza diferitelor medicamente. IFN-α poate fi luat în considerare pentru SM avansat. În 2 studii, IFN-α a fost cel mai eficient în ameliorarea semnelor și simptomelor bolii mastocitare; cu toate acestea, îmbunătățirea a fost doar tranzitorie.

2-Clorodeoxiadenozina este eficientă la pacienții cu MS mai avansată, cu o rată globală de răspuns de aproximativ 55%. Chiar dacă acest medicament pare a fi tratamentul de elecție la pacienții cu mastocitoză avansată, mielosupresia poate limita utilizarea sa. Splenectomia poate îmbunătăți supraviețuirea la pacienții cu MSA care au un prognostic nefavorabil. Radioterapia a fost utilizată pentru tratarea durerii osoase refractare în boala avansată.

Mai recent, pacienții cu MS avansată (MS-AHNMD, MSA și LMC) au fost tratați cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice. Pacienții cu boală stabilă și MS-AHNMD au avut o supraviețuire globală mai bună decât cei cu mastocitoză progresivă sau LMC. Supraviețuirea globală la 1 și 3 ani pentru întregul grup tratat a fost de 62% și, respectiv, 55%.

Direcționarea tratamentului către KIT tirozin kinază a reprezentat o altă strategie importantă pentru tratarea pacienților cu mastocitoză. Inhibitorul de prima generație a tirozin kinazei, imatinib, s-a dovedit însă ineficient la pacienții care exprimă KIT D816, deoarece nu este capabil să inhibe acest receptor mutant. Cu toate acestea, s-a raportat că imatinib a vindecat un pacient cu mastocitoză care a exprimat doar c-kit normal (de tip sălbatic). Inhibitorii tirosin kinazei de a doua generație, dasatinib și nilotinib, inhibă creșterea in vitro a liniilor de mastocite care exprimă D816V.

Cu toate acestea, acești agenți au fost, de asemenea, dezamăgitori în capacitatea lor de a reduce semnele sau simptomele la pacienții cu MS cu mutația D816. Midostaurina, inhibitor al multikinazei, care inhibă atât c-kit-ul de tip sălbatic, cât și cel mutant, a fost utilizat la pacienții cu MS avansată. Pacienții cu MS-AHNMD au avut cea mai bună rată de răspuns (75%), spre deosebire de pacienții cu LMC care au răspuns cel mai puțin (50%). Din păcate, aceste răspunsuri au fost limitate ca durată. Luate împreună, aceste observații împreună cu heterogenitatea clinică a mastocitozei sugerează cu tărie că alte anomalii moleculare, pe lângă mutațiile c-kit, joacă un rol important în această boală. Astfel, se pare că terapiile viitoare mai eficiente se vor baza pe identificarea unor noi gene modificate.