Fenilcetonurie

edubolirare

Fenilcetonurie (PKU)

Simona FARCAȘ

Definiţie clinică

Fenilcetonuria, mai puțin cunoscută sub denumirea de deficit de fenilalaninhidroxilază, este cea mai frecventă eroare înnăscută a metabolismului aminoacizilor, cauzată de variantele patogene ale  genei PAH. Enzima fenilalaninhidroxilază (PAH), exprimată predominant în ficat (dar și rinichi și pancreas), este responsabilă de conversia fenilalaninei (Phe) în tirozină (Tyr) într-o reacție care necesită co-substrat tetrahidrobiopterina (BH4).

De notat, BH4 și DNAJC12 pot acționa și ca însoțitori pentru a facilita plierea corectă a monomerului PAH. Astfel, un număr mic de cazuri de hiperfenilalaninemie (HPA) sunt cauzate de defecte ale metabolismului BH4 sau de variante patogene ale genei DNAJC12.

HPA este anomalia biochimică de bază a PKU, în care concentrațiile de Phe din sânge depășesc intervalul normal de 35-120 μmol/L. Aceasta este parţial oxidată în acid fenilpiruvic, cu efect deosebit de toxic asupra sistemului nervos, cu dizabilitate intelectuală severă, epilepsie, convulsii. Înainte de naştere, corpul mamei filtrează Phe în exces şi protejează copilul, care la naştere este normal. Dacă boala se depistează şi se tratează imediat după naştere, majoritatea efectelor toxice postnatale se pot preveni.

Frecvenţa bolii

Prevalența PKU variază foarte mult între etnii și regiuni geografice, afectând aproximativ 1 din 24.000 de persoane, cu o populație estimată la 1.000.450 de persoane în întreaga lume.

Aspecte genetice

Fenilcetonuria (PKU) este o tulburare autozomal recesivă cauzată de alterări ale genei PAH. Această genă este localizată pe 12q23.2, se întinde pe aproximativ 90 kb și conține 13 exoni. Au fost identificate peste 1.000 de variante patogene și probabil patogene unice ale genei PAH în toți cei 13 exoni și în regiunea de flancare a acesteia. Variantele de splicing, nonsens și frameshift din gena PAH provoacă pierderea funcției (adică sunt variante nule), în timp ce variantele missense și unele inserții și deleții în cadru (indels) cauzează o traducere defectuoasă a proteinei.

Fenilcetonuria prezintă o eterogenitate genotipică marcată, atât în ​​cadrul populațiilor, cât și între diferitele populații. Există o corelație largă genotip-fenotip (alele care tind să fie severe și alele care tind să fie ușoare), dar indivizii neînrudiți cu mutații identice au un anumit grad de variabilitate în toleranța la fenilalanină.

Hidroxilarea Phe necesită BH4 ca cofactor într-o etapă de limitare a vitezei. Decitul ereditar de BH4 este cauza HPA în 2% din cazurile detectate prin screening-ul nou-născuțilori, necesitând administrarea de BH4 și restricția dietetică a Phe ca și tratament. Mai multe rapoarte au descris gene legate de BH4 (de exemplu, genele GCH1 „GTPCH”, PTS, PCBD1, QDPR și SPR) care cauzează HPA.

Semne clinice

Dacă nu este depistată precoce, Phe se acumulează în sânge şi în creier, consecinţa fiind afectarea sistemului nervos central şi apariţia retardului psihic. Simptomele bolii apar de obicei la vârsta de câteva luni, odată cu creşterea Phe în sânge, provenită din proteinele laptelui de mama sau din formulele de lapte cu care este hrănit copilul.

Acestea constă în:

  • miros de mucegai al pielii, părului şi urinii,
  • vărsături şi diaree cu stagnare sau chiar scădere în greutate şi deshidratare,
  • iritabilitate,
  • afecţiuni ale pielii ca și eczeme, keratosis pilar, sensibilitate la lumină, cădere a părului, plăci sclerodermice, incidență crescută a infecțiilor,
  • hipopigmentări ale irisului.

Deoarece PKU afectează sinteza melaninei, majoritatea copiilor afectaţi au pielea deschisă la culoare, păr blond şi ochi albaştri, aspect ce poate fi izbitor la pacienții din rasa afro-americană și galbenă.

În caz de deficienţă severă, nivelul de PHE din creier este foarte mare, iar funcţiile sistemul nervos central sunt grav afectate. Dintre simptomele severe enumerăm: comportament anormal ca episoade de agitaţie, lovirea capului şi muşcarea mâinilor, dizabilitate intelectuală severă, retard al creşterii si dezvoltării, hipertonie, tremor, chiar episoade repetate de crize epileptice.

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic

Diagnosticul de PKU clasic se stabilește dacă un individ prezintă concentrație plasmatică de fenilalanină peste 120 µmol/L (2 mg/dL) și raport alterat dintre fenilalanină și tirozină, excreția acidului fenilpiruvic (aproximativ 1 g/d) și acid fenilacetic în urină, cu metabolism normal al cofactorului BH4  și/sau identificarea de variante patogene bialelice, în trans (aflate pe catene de ADN opuse), în gena PAH prin testare genetică moleculară.

Concentrația plasmatică de fenilalanină se determină actual prin cromatografie cu schimb ionic sau spectrometrie de masă în tandem și reprezintă testul de screening efectuat în primele 1-3 zile de viață la toți nou-născuții din majoritatea țărilor, permițând dozarea mai multor aminoacizi. Această investigație este una minim invazivă, implică colectarea unei picături de sânge de la un nou-născut sănătos printr-o înțepătură în călcâi, înlocuiește vechiul test Guthrie (testul de inhibiție bacteriană) și ridică o suspiciune de diagnostic de PKU în timp util, având în vedere că nou-născuții cu PKU pot apărea normali la naștere, primele semne apărând după câteva luni. Rezultatele anormale sau incerte ale screening-ului nou-născutului necesită repetare și o confirmare sau infirmare imediată, în conformitate cu reglementările locale.

Fenilcetonuria este cel mai frecvent diagnosticată la nou-născuți datorită programelor de screening pentru nou-născuți, depistarea precoce a bolii având o importanţă deosebită pentru prevenirea complicaţiilor. Diagnosticele tardive survin de obicei cu ocazia analizei aminoacizilor la indivizii care sunt deficite de dezvoltare sau dizabilitate intelectuală și epilepsie.

Identificarea genotipurilor și asocierea acestora cu fenotipurile pacienților ar putea îmbunătăți semnificativ tratamentul prin informații despre cum apar variantele PAH și efectul acestor variante asupra funcției enzimei PAH.

Genotiparea poate oferi, de asemenea, informații despre răspunsul potențial al pacientului la tratamentul cu BH4, sporind activitatea PAH. Persoanele cu deficit de PAH au un conținut normal de biopterină în sânge și urină, dar administrarea orală de BH4 suplimentar la unii indivizi cu HPA ușoară reduce semnificativ nivelurile de Phe din sânge fără a modifica conținutul de Phe din dietă. Posibilitatea deficienței BH4 ar trebui investigată la toți sugarii cu forme mai ușoare de HPA.

Sfat genetic

Consilierea genetică este crucială pentru cuplurile cu istoric familial de fenilcetonurie. Acest serviciu oferă informații despre riscurile de transmitere a bolii și opțiunile disponibile pentru concepție. Ambii părinţi sănătoşi dar purtători ai alelei patogene au un risc de 25% de a avea copii afectaţi, iar frații unui copil afectat ar putea fie să poarte alela patogenă (risc 50%), fie să aibe și ei boala (risc 25%).

Diagnostic prenatal

În cazul cuplurilor cu risc crescut, se pot efectua teste genetice prenatal pentru a identifica variantele patogene din genel PAH, BH4 și DNAJC12 la nivelul ADN-ului fetal. Această informație poate ajuta părinții să decidă cu privire la continuarea sau întreruperea sarcinii, în conformitate cu legislația locală. Diagnosticul de preimplantare este și el posibil.

Evoluţie şi prognostic

Cu un tratament adecvat început la o vârstă fragedă, prognosticul este, în general, favorabil. Fără tratament, fenilcetonuria poate duce la dizabilitate intelectuală severă și alte probleme neurologice.

PKU netratată în timpul sarcinii poate duce la sindromul PKU matern, care poate provoca în mod variabil defecte cardiace congenitale, malformații ale creierului, microcefalie și deficiențe intelectuale.

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire

Tratamentul alimentar, inclusiv restricția naturală de proteine ​​și suplimentele fără Phe, trebuie utilizat pentru a menține concentrațiile de Phe din sânge de 120–360 μmol/L pe toată durata vieții. Tratamentele suplimentare includ glicomacropeptida de cazeină (GMP), care conține aminoacizi aromatici foarte limitati și poate îmbunătăți funcția imunologică și suplimentarea cu aminoacizi neutri mari (LNAA) pentru a preveni transportul Phe în plasmă în creier. Analogul sintetic al BH4, clorhidratul de sapropterină (adică Kuvan®, BioMarin), este un alt tratament potențial care activează PAH reziduală, scăzând astfel concentrațiile de Phe din sângele pacienților cu PKU. Mai mult decât atât, injecția zilnică subcutanată de amoniac-lază pegilată Phe (adică, pegvaliază; PALYNZIQ®, BioMarin- terapie enzimatică substitutivă) reduce nivelul plasmatic de Phe. Terapia genică este propusă în studii clinice recente, iar abordările ARNm sunt, de asemenea, studiate.

În practică, tratamentul principal implică deocamdată o dietă strictă cu conținut redus de fenilalanină în care nutriționiștii joacă un rol esențial pentru monitorizarea și ajustarea acesteia. Supravegherea regulată a nivelului de fenilalanină din sânge între 120–360 μmol/L și evaluările neurologice periodice sunt necesare, imagistica cerebrală putând oferi informații suplimentare în evaluarea afectării sistemului nervos central. Chiar dacă tratamentul alimentar al PKU inițiat în primele zile după naștere previne deficitele cognitive și neurologice majore, dacă acesta a fost inadecvat pentru perioade lungi de timp, adulții cu PKU pot dezvolta probleme clinice, inclusiv spasticitatea extremităților inferioare și ataxie cerebeloasă, tremor, encefalopatie și anomalii vizuale. Concentrațiile mai mari de Phe din cauza dificultății de a adera la tratamentul alimentar strict în timpul adolescenței și la vârsta adultă sunt asociate cu apariția efectelor adverse asupra atenției, dispoziției, memoriei și funcției executive.

Analogul sintetic BH4 sapropterină diclorhidrat (Kuvan®, BioMarin Corporation, Tiburon, CA), aprobat de FDA, este indicat pentru tratamentul HPA la pacienții cu deficiență de PKU sau BH4; în consecință, unii pacienți cu deficit de PAH pot avea o dietă normală. Terapia cu sapropterina creează un exces de cofactor, care activează enzima PAH reziduală, îmbunătățind metabolismul Phe și scăzând concentrațiile de Phe în sângele pacienților cu PKU. Pacienții cu PKU tratați cu sapropterină trebuie să-și continue dieta restrictivă cu Phe și să fie supuși evaluării clinice regulate și monitorizării concentrațiilor sanguine de Phe și Tyr, aportului de nutrienți și dezvoltării psihomotorii. Din cauza acestei complexități, terapia cu sapropterina este dificil de menținut pe tot parcursul vieții, iar nerespectarea dietei este frecventă. Mai mult, hipofenilalaninemia este un efect advers direct al terapiei cu sapropterina care, dacă apare, necesită ajustarea dozei sau aportul crescut de Phe din dietă. În studiile clinice, alte evenimente adverse frecvente în rândul pacienților tratați cu sapropterină au inclus dureri de cap, rinoree, dureri faringolaringiene, vărsături, diaree, congestie nazală și tuse.

Persoanele cu PKU necesită monitorizare și privind alți nutrienți, pentru pacienții cu PKU tratat fiind raportate deficiențe de fier, vitamine, seleniu, proteine, acizi grași esențiali. Suplimentele de LNAA pot fi administrate, în special pacienților adulți cu PKU la care o dietă cu restricții Phe nu este tolerabilă. LNAA includ aminoacizii cu lanț ramificat (valină, leucină și izoleucină) și aminoacizii aromatici (tirozină, triptofan, treonină, metionină și histidină). Aceste suplimente concurează pentru a lega transportatorii LNAA pe baza concentrațiilor lor plasmatice. Nivelurile ridicate de suplimentare cu LNAA inhibă transportul plasmatic de Phe și reduc cantitatea de Phe care traversează bariera hematoencefalică. Cu toate acestea, nu trebuie utilizat la femeile aflate la vârsta fertilă.

Pegvaliaza este o terapie de substituție enzimatică pe care FDA a aprobat-o în 2018 pentru adulții din SUA și pentru pacienții cu vârsta ≥ 16 ani din Europa care au concentrații necontrolate de Phe în sânge (>600 μmol/L). Aceasta utilizează  Anabaena variabilis  pentru a scădea nivelurile de Phe din sânge la intervale normale, indiferent de PAH reziduală. În ciuda eficacității sale, efectele secundare adverse includ reacții cutanate, artralgie și răspunsuri anafilactice rare.

Viaţa cotidiană

Pentru a-și menține sănătatea, persoanele cu fenilcetonurie trebuie să respecte cu strictețe dieta. Planificarea atentă a meselor și evitarea alimentelor bogate în fenilalanină sunt esențiale. Suportul continuu al echipei medicale, relația strânsă cu nutriționistul și consilierea psihologică pot contribui la adaptarea la viața cu această patologie.

Referințe:

  1. Singh RH, Rohr F, Frazier D, Cunningham A, Mofidi S, Ogata B, Splett PL, Moseley K, Huntington K, Acosta PB, Vockley J, Van Calcar SC. Recommendations for the nutrition management of phenylalanine hydroxylase deficiency. Genet Med. 2014;16:121–31. 
  2. Bernegger C, Blau N. High frequency of tetrahydrobiopterin-responsiveness among hyperphenylalaninemias: a study of 1,919 patients observed from 1988 to 2002. Mol Genet Metab. 2002;77:304–13.
  3. Elhawary, N.A., AlJahdali, I.A., Abumansour, I.S. et al. Genetic etiology and clinical challenges of phenylketonuria. Hum Genomics 16, 22 (2022).
  4. Singh K, Cornell CS, Jackson R, Kabiri M, Phipps M, Desai M, Fogle R, Ying X, Anarat-Cappillino G, Geller S, et al. CRISPR/Cas9 generated knockout mice lacking phenylalanine hydroxylase protein as a novel preclinical model for human phenylketonuria. Sci Rep. 2021;11(1):7254.
  5. Karacic I, Meili D, Sarnavka V, Heintz C, Thony B, Ramadza DP, Fumic K, Mardesic D, Baric I, Blau N. Genotype-predicted tetrahydrobiopterin (BH4)-responsiveness and molecular genetics in croatian patients with phenylalanine hydroxylase (PAH) deficiency. Mol Genet Metab. 2009;97(3):165–71.
  6. Burton BK, Kar S, Kirkpatrick P. Sapropterin. Nat Rev Drug Discov. 2008;7(3):199–200.
  7. Teissier R, Nowak E, Assoun M, Mention K, Cano A, Fouilhoux A, Feillet F, Ogier H, Oger E, de Parscau L, et al. Maternal phenylketonuria: Low phenylalaninemia might increase the risk of intra uterine growth retardation. J Inherit Metab Dis. 2012;35(6):993–9.