Forme genetice de epilepsie

edubolirare

Forme genetice de epilepsie

Definiții, Clasificare

Epilepsia cuprinde un grup larg de patologii cu diverse etiologii, diverse prezentări electro-clinice, dar și o variabilitate crescută în ceea ce privește prognosticul bolii (1).

Potrivit statisticilor WHO (World Health Organization) peste 70 de milioane de oameni suferă de epilepsie la nivel mondial. Numărul copiilor cu epilepsie este de peste 10.5 milioane; 4 din 5 dintre acești copii provin din țări nedezvoltate din punct de vedere economic (2). Epilepsia are o prevalență de 4-8 per 1000 de persoane, iar riscul dezvoltării crizelor epileptice este de 3% de-a lungul vieții (3). 

Epilepsia este considerată, în multe cazuri, o boală multifactorială, crizele convulsive fiind un aspect al unui mecanism complex subiacent iar diagnosticul de epilepsie fiind caracterizat de o mare heterogenitate fenotipică (4).

S-a estimat faptul că 70-80% din cauzele epilepsie sunt genetice, în timp ce restul de 20-30% se datorează altor condiții precum accident vascular cerebral, traumatisme craniene, tumori etc. (4).

Etiologia genetică a epilepsiei poate fi monogenică, ceea ce înseamnă că boala este cauzată de variante genetice patogene (mutații) într-o singură genă (de pildă, sindromul Dravet prin mutații în gena SCN1A). De asemenea, există forme poligenice de epilepsie  în care sunt implicate variante genetice în mai multe gene, însă impactul factorilor genetici în aceste forme de epilepsie este mai puțin cunoscut (4).

Genetica în epilepsie poate fi divizată în două categorii:

  • Gene și loci asociate cu epilepsie primară
  • Gene asociate cu boi neurologice în care epilepsia poate fi parte a simptomatologiei clinice (5).

Până în prezent au fost identificate un număr foarte mare de gene asociate fenotipului epileptic. Rezultatele unui review recent (septembrie 2023) identifică 1506 gene asociate cu epilepsie (conform bazei de date OMIM), care sunt clasificate în 3 categorii:

  • 168 de gene asociate cu fenotip unic de epilepsie
  • 364 de gene asociate cu boli neurocomportamentale și epilepsie
  • 974 de gene asociate cu anomalii sistemice însoțite de convulsii/epilepsie (6).

Dintre genele specifice pentru epilepsie, 115 gene au fost asociate cu encefalopatie epileptică (6).

K.L. Oliver si colaboratorii au alcătuit o lista a genelor ce pot fi asociate cu epilepsie de cauza monogenică disponibilă la acest link. http://github.com/bahlolab/genes4epilepsy. Lista este actualizată constant. În studiul lor, au comparat genele incluse în testele de secvențiere în panel de gene pentru epilepsie a patru laboratoare (Invitae, Blueprint Genetics, GeneDx și Fulgent Genetics), două resurse de cercetare (ClinGen și PanelAppAustralia), precum și gene adiționale identificate în publicații PubMed (7).

Sindroame epileptice

Conform definiției din 2017 realizată de către ILAE (International League Against Epilepsy), un sindrom epileptic reprezintă „un grup caracteristic de manifestări clinice și electroencefalografice, adesea cu etiologie specifică (structurală, genetică, metabolică, imună și infecțiosă).”

În 2022 ILAE a publicat cea mai recentă clasificare a sindroamelor epileptice. Aceasta s-a realizat, în primul rând, în funcție de vârsta de debut a bolii, astfel:

  • sindroame epileptice cu debut în perioada neonatală si infantilă (până la 2 ani);
  • sindroame epileptice cu debut în copilărie;
  • sindroame epileptice cu debut la vârste variabile (atât la vârsta pediatrică, cât și adultă).
  • De asemenea, s-a adăugat o clasă specială de sindroame epileptice denumite sindroame epileptice generalizate idiopatice (IGE- Idiopathic Generalized Epilepsy), din care fac parte epilepsia absență a copilului, epilepsia absență juvenilă, epilepsia mioclonică juvenilă și epilepsia cu crize tonico-clonice (1).

Sindroamele epileptice sunt în continuare subdivizate în funcție de tipul convulsiv în generalizate, focale sau generalizate și focale, cu o categorie specială pentru sindroamele cu encefalopatie epileptică și comportamentală sau deteriorare neurologică progresivă (1).

În plus, s-a introdus conceptul de sindroame epileptice cu etiologie specifică, din care fac parte, cel mai frecvent, epilepsiile de cauză monogenică, cum ar fi encefalopatia epileptică și de dezvoltare asociată cu mutații în gena KCNQ2, sau cea asociată cu mutații în gena CDKL5 (1).

Conform clasificării din 2022, se diferențiază următoarele sindroame epileptice:

În perioada neonatală și infantilă:

•          Encefalopatia epileptică și de dezvoltare asociată genei CDKL5

•          Sindromul Dravet

•          Encefalopatia epileptică și de dezvoltare infantilă precoce

•          Epilepsia infantilă cu crize focale migratorii

•          Epilepsia genetică cu crize febrile plus

•          Crize gelastice cu hamartom hipotalamic

•          Sindromul deficitului de GLUT1

•          Sindromul cu spasme epileptice infantile

•          Encefalopatia epileptică și de dezvoltare asociată genei KCNQ2

•          Epilepsia mioclonică a sugarului

•          Grupul epilepsiilor protocaderinei 19

•          Encefalopatia epileptică și de dezvoltare piridoxin-dependentă (ALDH7A1)

•          Encefalopatia epileptică și de dezvoltare prin deficit de piridoxamin-5-fosfat (PNPO)

•          Epilepsia neonatal-infantilă familială autolimitată

•          Epilepsia infantilă autolimitată

•          Epilepsia neonatală autolimitată

•          Sindromul Sturge-Weber (8) .

În perioada copilăriei:

  • Epilepsia occipitală vizuală a copilului
  • Encefalopatia epileptică și de dezvoltare cu descărcări vârfuri-undă în somn
  • Encefalopatia epileptică cu descărcări vârfuri-undă în somn
  • Epilepsia cu mioclonii ale pleoapelor
  • Epilepsia cu absențe mioclonice
  • Epilepsia cu crize mioclonic-atone
  • Sindromul epileptic legat de infecții febrile
  • Sindromul epilepsiei hemiplegie-hemiconvulsie
  • Sindromul Lennoux-Gastaut
  • Epilepsia fotosenzitivă de lob occipital
  • Epilepsia autolimitată cu crize autonome
  • Epilepsia cu descărcări centro-temporale (8).

 Epilepsii generalizate idiopatice:

•          Epilepsia absență a copilului

•          Epilepsia cu crize generalizate tonico-clonice

•          Epilepsia absență juvenilă

•          Epilepsia mioclonică juvenilă (8).

Epilepsii la vârste variabile:

•          Epilepsia cu manifestări auditorii

•          Epilepsia cu crize induse de citit

•          Epilepsia familială focală cu focare variabile

•          Epilepsia familială de lob temporal mijlociu

•          Epilepsia de lob temporal mijlociu cu scleroză a hipocampului

•          Epilepsia mioclonică progresivă

•          Sindromul Rasmussen

•          Epilepsia hipermotorie (hiperkinetică) indusă de somn (8).

Alte variații genetice în epilepsie

            Anomaliile cromozomiale ce pot fi detectate prin cariotipare, pot fi asociate cu epilepsie. De pildă, sindromul cromozomului 20 în inel, sindromul Klinfelter, sindromul Pallister-Killian (4).

            Modificări ale numărului de copii pot fi, de asemenea, asociate cu epilepsie și alte boli neurologice (de exemplu, duplicația 1p36.33, duplicația 22q11.2, deleția 16p13.11, 15q13.3 etc.). Sindromul Angelman poate fi asociat cu o formă ușoară de epilepsie (4).

            Chiar și factorii epigenetici pot fi implicați în epilepsie printr-o serie de mecanisme epileptogene ce includ răspunsul neuroinflamator, pierderea celulelor neuronale, conectivitate aberantă, glioză cu disfuncție a adenozinei. Implicația factorilor epigenetici asociați cu epilepsie poate presupune studii de metilare ADN, modificări ale histonelor și reglarea transcripției, precum și microARN-uri (4). Un exemplu despre cum epilepsia poate fi asociată cu modificări în regalrea transcripției, este demonstrată de către factorul de trasncripție REST, un reglator negativ al expresiei genice neuronale. Mutațiile în REST pot infleunța expresia a mai multor gene, inclusiv HCN1 care este asociată cu diagnosticul de epilepsie de lob temporal (9).

            Modificările la nivelul ADN-ului mitocondrial, precum și mozaicismul somatic reprezintă alte modificări genomice ce pot fi asociate cu epilepsie (4).

Testarea genetică în epilepsie

            Testarea genetică trebuie considerată ca investigație paraclinică de rutină pentru diagnosticul epilepsiei.

            Pentru a evalua cu exactitate utilitatea diferitelor tehnici de testare genteică, este important să fim conștienți de diferitele tipuri de modificări genetice care s-au dovedit a fi asociate cu epilepsie sau susceptibilitatea de a dezvolta convulsii.

            Secvențierea de nouă generație este o tehnică relativ nouă, care este, la momentul actual utilizată în testarea genetică a epilepsiei. Aplicațiile secvențierii de nouă generație includ:

  • Secvențierea în panel de gene
  • Secvențierea la nivelul întregului exom (WES)
  • Secvențierea la nivelul întregului genom (WGS)

Worflow de testare genetică pentru epilepsie

Figura 1 prezintă un workflow de testare genetică pentru epilepsie, propus de Dunn P. et al.(4) și adaptat după Xue Yet al. (10).

Figure 1 – Workflow testare genetică Epilepsie

            Testarea genetică trebuie să se bazeze pe cât de specific sunt simptomele pacientului. Cariotipul, testarea prin secvențierea unei singure gene și FISH pot fi utilizate cu succes atunci când se suspicionează o cauză specifică. Secvențierea în panel de gene poate fi realizată în cazurile cu o corelație specifică genitip – fenotip, dar și pentru cazurile nespecifice când un număr mare de gene poate fi inclus în panel. SNP array sau array CGH permit analiza modificărilor numărului de copii si a disomiei uniparentale, care pot fi asociate cu simtomatologie nespcifică (4).

Cu toate că tehnicile de secvențiere genomică au evoluat foarte mult, astfel că majoritatea pacienților care suferă de epilepsie pot să efectueze testare genetică prin secvențiere exom sau genom, totuși multe cazuri rămân nerezolvate. Aceste cazuri nerezolvate pot fi datorate unor diverse motive, printre care:

  • Cauza epilepsiei nu este de ordine genetică;
  • Ereditatea este una poligenică complexă, nu monogenică;
  • Segregarea familială cu penetranță incompletă;
  • Mozaicismul somatic;
  • Limitarea cunoștințelor sau a tehnicilor de diagnostic, rezultând într-o clasificare a variantei ca fiind cu semnificație incertă (11).

Continuarea investigațiilor genetice, după efectuarea secvențierii NGS a exomului/genomului poate include:

  • Realizarea/reinterpretarea  datelor de secvențiere exom/genom;
  • Secvențiere segmente lungi (long read) pentru detecția variantelor genetice de tip repetări nucletidice complexe sau variații structurale, care ar fi putut fi scăpate prin secvențiere secvențe scurte (short read);
  • Explorarea regiunilor genomice non-codante, ARN non-codant sau elementelor reglatoare;
  • Transcriptomica;
  • Metilare ADN;
  • Metabolomica (11).

Multe dintre aceste tehnici nu sunt disponibile însă la momentul de față ca investigații de rutină. 

Tratament

În cazul epilepsiilor genetice se poate vorbi de medicină de precizie, tratamentul fiind bazat pe diagnosticul genetic subiacent. Până la 50% din epilepsiile de cauză monogeniză beneficiază de un diagnostic precis (12). Un review publicat în februarie 2022 împarte terapiile în epilepsie în categoriile enumerate mai jos. Câteva exemple sunt prezentate succint pentru fiecare categorie. (13)

  1. Vitamine și diete

Unul din cele mai cunoscut exemplu de boală genetică  care răspunde la dieta specializată este sindromul deficitului de GLUT1 – un sindrom care asociază retard global de dezvoltare, afectare motorie și epilepsie, împreună cu o valoare scăzută a glucozei în lichidul cefalorahidian și hipoglicorahie. Boala este produsă de mutații în gena SLC2A1 care codifică transportorul de glucoză tip 1 localizat la nivelul barierei hemato-encefalice. Dieta ketogenă duce la o îmbunătățire a convulsiilor, simptomelor motorii și cognitive din aceasta formă de epilepsie (14).

Dieta ketogenă poate fi folosită și pentru alte forme de epilepsii genetice (de pildă, epilepsia asociată genei PIGA) (15).

Suplimentarea cu piridoxină (vitamina B6) sau derivate de piridoxină este utilizată în epilepsia prin variante bialelice în gena ALDH7A1, ce codifică antiquitina. Pacienții ce prezintă variante patogene în gena PNPO răspund la administrarea de pyridoxal-5-fosfat, însă există și forme atipice de boală (16). Deficitul de folat cerebral prin mutații în gene ce codifică receptorul de folat la nivel cerebral, răspund la administrarea unor doze mari de acid folinic sau derivați de folat (17).

Nu în ultimul rând, există forme de epilepsii genetice cauzate de erori înnăscute de metabolism. Variante bilalelice în gena CAD pot determina un fenotip caracterizat de encefalopatie epileptică, retard global de dezvoltare și anemie cu anizopoilkilocitoză. Există cazuri de boală care au răsăuns favorabil la suplimentarea orală cu uridină (18).

  • Inhibiția căilor de semnalizate supraactivate

Inhibitorii căii mTOR (Everolimus) s-au dovedit a avea efecte favorabile la pacienții cu scleroză tuberoasă (19). Sirolimus ar putea fi un potențial candidat terapeutic pentru pacienții cu sindromul Sturge-Weber, putând controla apariția epilepsiei, cu reacții adverse relativ minore (20).

  • Modulatori ai canalelor ionice

Există multe forme de epilepsii genetice care provin prin mutații în gene ce codifică canale ionice voltaj-dependenete, purtând denumirea de canalopatii.

Variantele patogene în gena SCN1A pot fi asociate cu diverse forme de epilepsie, de la convulsii febrile izolate, la sindrom Dravet sau encefalopatie epileptică și de dezvoltare cu prognostic slab. 80% din cazurile de sindrom Dravet sunt asociate cu variante de tip pierdere de funcție în gena SCN1A ce codifică canalele de sodiu voltaj dependente de la nivelul interneuronilor – la aceste forme medicina de precizie presupune evitarea bloacanților de sodiu (carbamazepină, lamotrigină), deoarece aceștia pot agrava simptomele, dar și a neurotransmițătorilor GABAergici (clobazam).

Variantele genetice cu câștig de funcție în SCN2A/8A par a fi asociate cu un fenotip mai sever de encefalopatie epileptică cu debut neonatal, iar variantele genetice cu pierdere de funcție par a fi asociate cu un autism și retard global de dezvoltare (13). Blocantele de sodiu (doze mari de fenitoină) pot fi administrare pacienților cu epilepsie neonatală asociată genei SCN8A .(21)

Pentru encefalopatia epileptică cu debut neonatal asociată genei KCNQ2 există studii care arată efecte favorabile ale ezogabinei asupra crizelor refractare, dacă se inițiază devreme, însă sunt necesare studii la scară mai largă (22) .

  • Utilizarea unor medicamente cu alte scopuri decât cel inițial

Fenfluramina, cannabidiol și stiripentol sunt considerate potențiale terapeutice pentru sindromul Dravet, dar sunt necesare studii suplimentare (13) .

În unele forme de eilepsie asociate genelor GRIN1/2A/2B/2D exită raportate cazuri ce sugerează un rol favorabil al dextrometorfanului sau a memantinei pentru variantele cu câstig de funcție(13).

Variantele genetice PRRT2 sunt printre cele mai frecvente cause genetice de epilepsie, spectrul fenotipic al genei incluzând: crize familiale autolimitate cu debut infantil, dischinezia paroxistică kinezică, precum și convulsii infantile cu coreoatetoză. Carbamazepina poate fi folosită pentru a trata convulsiile asociate genei PRRT2 (23). 

  • Chaperoni moleculari

Moleculele de tip chaperone – care pot corecta defectele de pliere și agregare proteică, reprezintă o etapă importantă pentru medicina de precizie în epilepsie. Pentru epilepsiile asociate genei STXBP1 sau genei LGI1, există studii în desfășurare cu privire la rolul acestor molecule chaperone ca agent terapeutic de precizie (13).

  • Terapii genice

Terapiile genice în epilepsie țintesc neuronii de la nivelul sistemului nervos central, ceea ce înseamnă că tratamentul trebuie administrat fie intratecal, fie sistemic, dar care să poată traversa bariera hemato-encefalică. La momentul de față există studii de cercetare de editare genomică, suplimentare genică sau modificare a expresiei genice în diferite forme de epilepsii genetice (CDKL5, CSTB, DNM1, GYS1, KCNA1) (13). 

Bibliografie

1.         Wirrell E, Tinuper P, Perucca E, Moshé SL. Introduction to the epilepsy syndrome papers. Epilepsia. 2022 Jun;63(6):1330–2.

2.         Löscher W, Potschka H, Sisodiya SM, et al. Drug resistance in epilepsy: clinical impact, potential mechanisms, and new innovative treatment options. Pharmacol Rev. 2020;72.

3.         Moller R. S., Dahl H. A., Helbig I. The contribution of next generation sequencing to epilepsy genetics. Expert Rev Mol Diagn. 2015;15:1531–8.

4.         Dunn P, Albury CL, Maksemous N, Benton MC, Sutherland HG, Smith RA, Haupt LM, Griffiths LR. Next Generation Sequencing Methods for Diagnosis of Epilepsy Syndromes. Front Genet. 2018 Feb 7;9:20.

5.         Poduri A., Lowenstein D. Epilepsy genetics–past, present, and future. Curr Opin Genet Dev. 2011;21:325–32.

6.         Zhang MW, Liang XY, Wang J, Gao LD, Liao HJ, He YH, Yi YH, He N, Liao WP. Epilepsy-associated genes: an update. Seizure. 2023 Sep 23;S1059-1311(23):00254–6.

7.         Oliver KL, Scheffer IE, Bennett MF, Grinton BE, Bahlo M, Berkovic SF. Genes4Epilepsy: An epilepsy gene resource. Epilepsia. 2023 May;64(5):1368–75.

8.         Wirrell EC, Nabbout R, Scheffer IE, Alsaadi T, Bogacz A, French JA, Hirsch E, Jain S, Kaneko S, Riney K, Samia P, Snead OC, Somerville E, Specchio N, Trinka E, Zuberi SM, Balestrini S, Wiebe S, Cross JH, Perucca E, Moshé SL, Tinuper P. Methodology for classification and definition of epilepsy syndromes with list of syndromes: Report of the ILAE Task Force on Nosology and Definitions. Epilepsia. 2022 Jun;63(6):1333–48.

9.         McClelland S., Flynn C., Dube C., Richichi C., Zha Q., Ghestem A., et al. Neuron-restrictive silencer factor-mediated hyperpolarization-activated cyclic nucleotide gated channelopathy in experimental temporal lobe epilepsy. Ann Neurol. :454–64.

10.       Xue Y., Ankala A., Wilcox W. R., Hegde M. R. Solving the molecular diagnostic testing conundrum for Mendelian disorders in the era of next-generation sequencing: single-gene, gene panel, or exome/genome sequencing. Genet Med. 17:444–51.

11.       Johannesen KM, Tümer Z, Weckhuysen S, Barakat TS, Bayat A. Solving the unsolved genetic epilepsies – current and future perspectives. Epilepsia. 2023 Sep 26;

12.       Bayat A, Bayat M, Rubboli G, Møller RS. Epilepsy Syndromes in the First Year of Life and Usefulness of Genetic Testing for Precision Therapy. Genes (Basel). 2021 Jul 8;12(7):1051.

13.       Zimmern V, Minassian B, Korff C. A Review of Targeted Therapies for Monogenic Epilepsy Syndromes. Front Neurol. 2022 Feb 17;13:829116.

14.       Klepper J, Akman C, Armeno M, Auvin S, Cervenka M, Cross HJ, et al. Glut1 Deficiency Syndrome (Glut1DS): state of the art in 2020 and recommendations of the international Glut1DS study group. Epilepsia Open. 2020;5:354–65.

15.       Joshi C, Kolbe DL, Mansilla MA, Mason S, Smith RJH, Campbell CA. Ketogenic diet – a novel treatment for early epileptic encephalopathy due to PIGA deficiency. Brain Dev. 2016;38:848–51.

16.       Mills PB, Camuzeaux SSM, Footitt EJ, Mills KA, Gissen P, Fisher L, et al. Epilepsy due to PNPO mutations: genotype, environment and treatment affect presentation and outcome. Brain. 2014;137:1350–60.

17.       Molero-Luis M, Serrano M, O’Callaghan MM, Sierra C, Pérez-Dueñas B, García-Cazorla A, et al. Clinical, etiological and therapeutic aspects of cerebral folate deficiency. Expert Rev Neurother. 2015;15:793–802.

18.       Koch J, Mayr JA, Alhaddad B, Rauscher C, Bierau J, Kovacs-Nagy R, et al. CAD mutations and uridine-responsive epileptic encephalopathy. Brain. 2017;140:279–86.

19.       Saffari A, Brösse I, Wiemer-Kruel A, Wilken B, Kreuzaler P, Hahn A, Bernhard MK, van Tilburg CM, Hoffmann GF, Gorenflo M, Hethey S, Kaiser O, Kölker S, Wagner R, Witt O, Merkenschlager A, Möckel A, Roser T, Schlump JU, Serfling A, Spiegler J, Milde T, Ziegler A, Syrbe S. Safety and efficacy of mTOR inhibitor treatment in patients with tuberous sclerosis complex under 2 years of age – a multicenter retrospective study. Orphanet J Rare Dis. 2019 May 3;14(1):96.

20.       Sun B, Han T, Wang Y, Gao Q, Cui J, Shen W. Sirolimus as a Potential Treatment for Sturge-Weber Syndrome. J Craniofac Surg. 2021 Feb;32(1):257–60.

21.       Boerma RS, Braun KP, Broek MPH, Lindhout D, Kempen MV, Boon M, et al. Remarkable phenytoin sensitivity in 4 children with SCN8A -related epilepsy: a molecular neuropharmacological approach. Neurotherapeutics. 2016;13:192–7.

22.       Millichap JJ, Park KL, Tsuchida T, Ben-Zeev B, Carmant L, Flamini R, Joshi N, Levisohn PM, Marsh E, Nangia S, Narayanan V, Ortiz-Gonzalez XR, Patterson MC, Pearl PL, Porter B, Ramsey K, McGinnis EL, Taglialatela M, Tracy M, Tran B, Venkatesan C, Weckhuysen S, Cooper EC. KCNQ2 encephalopathy: Features, mutational hot spots, and ezogabine treatment of 11 patients. Neurol Genet. 2016 Aug 22;2(5):e96.

23.       Okumura A, Shimojima K, Kurahashi H, Numoto S, Shimada S, Ishii A, et al. PRRT2 mutations in Japanese patients with benign infantile epilepsy and paroxysmal kinesigenic dyskinesia. Seizure. 2015;71:1–5.