Epidermoliza buloasa
Rezumat
Epidermolizele buloase reprezintă o familie de genodermatoze moștenite, caracterizate prin formarea de bule ca răspuns la traumatisme minore.
Categoriile de vezicule în funcție de localizare sunt subtipurile simplex, hemidesmosomal, joncțional și distrofic.
Afectarea cutanată variază de la bule localizate la extinse, în funcţie de subtip.
Afectarea extracutanată variază de la deloc la grav, forme debilitante sau letale.
Pot fi implicate orofaringele, traheea, esofagul, ochii, dinții, unghiile, părul, în funcție de subtip.
Diagnosticul se face prin imunofluorescență sau microscopie electronică urmată de analiza ADN.
INTRODUCERE
Epidermolizele buloase (EB) reprezintă un grup de tulburări buloase moștenite (cu excepţia epidermolizei buloase dobândite) caracterizate prin formarea de bule ca răspuns la traume mecanice. Din punct de vedere istoric, subtipurile de epidermoliză buloasă au fost clasificate în funcție de morfologia pielii.
Descoperirile bazelor moleculare ale epidermolizelor buloase au dus la dezvoltarea unor instrumente de diagnosticare, inclusiv teste prenatale și preimplantare. Pe baza unei mai bune înțelegeri a zonei membranei bazale (ZMB) și a genelor responsabile pentru componentele acesteia, tratamentele mai noi (de exemplu, terapia genică sau proteică) pot oferi soluții la fragilitatea pielii întâlnită la pacienții cu epidermoliza buloasă.
Epidermolizele buloase se clasifică în patru mari categorii:
(1) epidermoliza buloasă simplex (separarea pielii intraepidermice);
(2) epidermoliza buloasă joncțională (separarea pielii la nivelul laminei lucida sau la mijlocul ZMB);
(3) epidermoliza buloasă distrofică (separarea sub lamina densa a ZMB);
(4) sindrom Kindler sau epidermoliză mixtă (extrem de rar, vezicule la orice nivel).
ETIOLOGIE ȘI FIZIOPATOLOGIE
Multe țesuturi epiteliale scuamoase stratificate, cum ar fi pielea și mucoasa bucală, conțin o zonă complexă a membranei bazale (ZMB). Aceasta este compusă din multe componente specializate care se combină pentru a forma complexe de ancorare. În partea superioră a ZMB, filamentele intermediare care conțin keratină ale citoscheletului celular bazal se inserează pe condensările membranei plasmatice bazale numite hemidesmozomi. Filamentele de ancorare se extind de la membrana plasmatică celulară bazală în mediul extracelular și se întind pe lamina lucida, conectând hemidesmozomii cu lamina densă. La cel mai inferior aspect al ZMB, fibrilele de ancorare care conțin colagen de tip VII se extind de la lamina densă în dermul papilar, conectând lamina densă la plăcile de ancorare, captând fibrilele de colagen interstițiale. Astfel, ZMB cutanate conectează rețeaua extinsă citoscheletică a celulelor bazale cu rețeaua abundentă de fibrile interstițiale de colagen din derm.
Filamentele de keratina
Keratinele 5 și 14 se combină pentru a forma filamente intermediare în keratinocitele bazale. Keratinele conțin o tijă centrală alfa-helicoidală cu mai multe întreruperi nehelicoidale, precum și regiuni carboxiterminale și aminoterminale nehelicoidale. Regiunile cu cea mai mare conservare între keratine sunt situate la capetele tijei de keratine în modelele de limită a helixului. Filamentele intermediare de keratină se introduc pe structuri dense de electroni numite hemidesmozomi.
Hemidesmozomii
Aceste structuri conțin proteine intracelulare, inclusiv plectina și BP230. Plectina (HD1) este o proteină de 500 kd care leagă filamentele intermediare. BP230, denumit și BPAG1, este o proteină de 230 kd care este omoloagă atât cu desmoplakina, cât și cu plectina. BP230, ca și plectina, funcționează în legătura dintre hemidesmozomi și filamentele intermediare. Hemidesmozomii conțin, de asemenea, porțiunile intracelulare ale proteinelor transmembranare de colagen de tip XVII (BP180) și integrină alfa-6-beta-4. Subunitatea integrinei beta-4 îndeplinește un rol central în formarea hemidesmozomului și conține un domeniu citoplasmatic deosebit de mare, care interacționează cu alte proteine ale plăcii hemidesmozomale. Colagenul de tip XVII este o proteină de colagen transmembranar care interacționează cu integrina alfa-4 și BP230 intracelular și cu laminina-332 extracelular.
Filamentele de ancorare
Aceste structuri conțin porțiuni extracelulare de collagen de tip XVII (BP180) și alfa-6-beta-4 integrină. În plus, filamentele de ancorare conțin moleculele laminin-332 și laminin-6. Similar cu toți membrii familiei proteinelor laminine, laminina-332 este o moleculă heterotrimerică mare care conține lanțuri alfa-3, beta-3 și gama-2. Laminina-332 formează o legătură disulfidică cu laminina-311, cealaltă laminină a filamentului de ancorare cunoscută, care conține lanțuri alfa-3, beta-1 și gama-1. Laminina-332 formează, de asemenea, o asociere puternică cu colagenul de tip VII, care servește la conectarea filamentelor de ancorare cu fibrilele de ancorare.
Fibrilele de ancorare
Colagenul de tip VII este componenta principală a fibrilelor de ancorare. Colagenul de tip VII conține un domeniu globular N-terminal mare (NC-1), care interacționează cu laminina-332 în lamina densă; un domeniu colagen lung; și un domeniu globular C-terminal mai mic (NC-2), care este scindat proteolitic în timpul formării fibrilei de ancorare. Lanțurile de colagen de tip VII formează un triplu helix; apoi, două molecule se unesc într-un mod antiparalel. În continuare, fibrilele de ancorare sunt formate prin asociații laterale de dimeri antiparaleli. Fibrilele de ancorare se învârt în jurul fibrilelor de colagen interstițiale dermice și se reinserează pe lamina densa, atașând ZMB de dermul de bază.
Patologia moleculară a epidermolizei buloase simplex
Cele mai multe cazuri de epidermoliza buloasă simplex sunt asociate cu mutații ale genelor care codifică keratinele 5 și 14. Nivelul de separare a pielii este în dreptul stratului bazal asociat cu aglutinarea variabilă a filamentelor intermediare.
Majoritatea mutațiilor genelor care codifică keratina din acest tip de epidermoliză buloasă sunt moștenite în mod dominant și interferează cu asamblarea filamentului de keratina. Există un subgrup mai mic de pacienți cu boli moștenite recesiv de severitate diferită.
Mutațiile care codifică regiunile cele mai conservate ale keratinelor 5 și 14 (domeniile limită ale helixului) produc cele mai severe forme de epidermoliza buloasă simplex. Dintre formele severe, subtipul Dowling-Meara prezintă aglutinare intermediară a filamentelor. În schimb, formele mai ușoare ale bolii, cum ar fi subtipul Weber-Cockayne, sunt asociate cu mutații în regiunile mai puțin conservate ale genelor keratinei 5 și keratinei 14.
La pacienții cu epidermoliza buloasă simplex, mutațiile care codifică capătul amino-terminal al keratinei 5 sunt asociate cu pigmentare pestriță. Un grup mic de pacienți cu epidermoliza buloasă simplex moștenită recesiv aveau asociată o distrofie musculară cauzată de mutații ale genei care codifică HD1/plectina.
Au mai fost descrise două variante rare de subtipuri de epidermoliza buloasă superficială simplex, denumite epidermoliza buloasă acantolitică letală (cauzată de mutațiile genei BPAG1/BP230) și sindromul de fragilitate a pielii displazice ectodermale (cauzată de mutațiile genei plakofilinei). Prima variantă se caracterizează prin alopecie completă, afectarea severă a unghiilor, afectarea tractului bucal și respirator și separări superficiale ale pielii sub formă de foițe. Cea de-a doua variantă se caracterizează prin eroziuni generalizate, keratodermie palmo-plantară, fisuri dureroase și o oarecare distrofie a unghiilor și căderea părului.
Patologia moleculară a epidermolizei buloase joncționale
Epidermoliza buloasă joncțională are o etiologie moleculară foarte variabilă și reprezintă o colecție de diferite boli. Toate aceste boli provoacă vezicule în lamina lucidă și anomalii variabile hemidesmosomale. Au fost demonstrate mutații în genele care codifică subunitățile lamininei-332 (lanțul alfa-3, lanțul laminină beta-3, lanțul laminină gamma-2), colagenul de tip XVII (BP180), integrina a6 și integrina b4.
Mai mult de jumătate din cazurile de epidermoliza buloasă joncțională sunt cauzate de una dintre cele două mutații recurente nonsens ale genei LAMB3, care este utilă pentru analiza mutațiilor și testarea prenatală.
Epidermoliza buloasă joncțională Herlitz (letală) este caracterizată prin mutații nule ale genelor lamininei-332, rezultând o lipsă a expresiei lamininei-332 în țesuturile pacienților.
Mutațiile missens ale genelor lamininei-332 care au ca rezultat expresia probabil disfuncțională a lamininei-332 pot avea ca rezultat un fenotip mai blând, cum ar fi epidermoliza buloasă benignă atrofică generalizată. Epidermoliza buloasă benignă atrofică generalizată poate fi cauzată și de mutații ale genei care codifică colagenul de tip XVII (BP180).
Mutațiile genelor care codifică integrina beta-4 și alfa-6 au fost, de asemenea, asociate cu epidermolize buloase joncționale. În acest grup de boli, separarea pielii are loc la nivelul regiunii hemidesmozomului. Defectele moleculare rezultate contribuie la manifestarea clinică a atreziei pilorice.
Patologia moleculară a epidermolizei buloase distrofice
Epidermoliza buloasă distrofică până acum a fost asociată în toate cazurile cu mutații ale genei care codifică colagenul de tip VII (COL7A1). Fibrilele de ancorare sunt afectate la pacientii cu epidermoliza buloasa distrofica, iar gradul de implicare variaza de la modificări subtile pana la absența completă.
La toți pacienții, este prezent un clivaj al veziculelor sub lamina lucida. La unii pacienți sunt prezente defecte ale secreției de colagen de tip VII.
În formele recesive, mutațiile COL7A1 cauzează de obicei codoni de terminare prematuri, rezultând o absență a colagenului de tip VII în țesut. Mutațiile COL7A1, care nu provoacă codoni de terminare prematură, produc de obicei o boală mai puțin severă. De exemplu, mutațiile care produc substituții de glicină ale regiunii helicoidale triple pot interfera cu ansamblul helicoidal triplu al moleculei de colagen de tip VII. Aceste tipuri de mutații, care exercită un efect de tip dominant-negativ, sunt prezente la mulți pacienți cu forme dominante mai ușoare ale acestei boli.
Patologia moleculară a sindromului Kindler
Duplicarea membranei bazale este observată în mod caracteristic prin microscopia electronică, împreună cu un nivel variabil de separare a pielii, fie sub lamina densa (cea mai comună) intralamina lucida, fie intraepidermică. Kindlin-1, o proteină similară cu talinul, prezintă o expresie deficitară în această boală. Mutațiile genei KIND1 care codifică kindlin-1 au fost asociate cu această boală.
EPIDEMIOLOGIE
Registrul național al epidermolizelor buloase din Statele Unite a constatat că incidența generală și prevalența epidermolizei buloase sunt de 19,6 și, respectiv, 11,07 cazuri la 1 milion de născuți vii. Incidența și prevalența epidermolizei buloase simplex au fost de 7,87 și, respectiv, 6 cazuri la 1 milion de născuți vii. Incidența și prevalența epidermolizei buloase joncționale au fost de 2,68 și, respectiv, 0,49 cazuri la 1 milion de născuți vii. Incidența și prevalența epidermolizei buloase distrofice dominante au fost de 2,12 și, respectiv, 1,49 cazuri la 1 milion de născuți vii. Incidența și prevalența epidermolizei buloase distrofice recesive au fost de 3,05 și, respectiv, 1,35 cazuri la 1 milion de născuți vii.
La nivel internațional, prevalența cazurilor de epidermoliză buloasă în Norvegia este de 54 de cazuri la un milion de născuți vii, în Japonia este de 7,8 cazuri la un milion de născuți vii, în Italia este de 15,4 cazuri la un milion de născuți vii, în Australia este de 10,3 cazuri la un milion de născuți vii, iar în Croația este de 9,6 cazuri la un milion de născuți vii.
MANIFESTĂRI CLINICE
Debutul epidermolizei buloase este la naștere sau la scurt timp după aceasta. Excepția apare în cazurile ușoare de epidermoliză buloasă simplex, care poate rămâne nedetectată până la vârsta adultă sau ocazional rămâne nediagnosticată.
Clasificarea epidermolizelor buloase a fost modificată în anul 2020 (Tabelele 1-3)
Tabel 1 Subtipuri clinice de epidermoliză buloasă simplex (EBS)
| Cele mai comune subtipuri clinice EBS | Proteina(e) vizate |
| EBS autozomal dominante | |
| Localizată | keratina 5, keratina 14 |
| Intermediară | keratina 5, keratina 14 |
| Severă | keratina 5, keratina 14 |
| Cu pigmentare pestriță | keratina 5a |
| Eritem circinat migrator | keratina 5 |
| Intermediară | plectină |
| Intermediară cu cardiomiopatie | membru Kelch-like 24 |
| EBS autozomal recesive | |
| Intermediară sau severă | keratina 14, keratina 5 |
| Intermediară | plectină |
| Localizată sau intermediară cu deficit de BP230 | antigenul pemfigoidului bulos 230 (BP230) (sin. BPAG1e) |
| Localizată sau intermediară cu Deficit de exofilină-5 | exofilina-5 (sin. Slac2-b) |
| Intermediară cu distrofie musculară | plectină |
| Severă cu atrezie pilorică | plectină |
| Localizată cu nefropatie | CD151 (antigen CD151) (sin. tetraspanin 24) |
a Mutație recurentă tipică a keratinei 5, dar au fost raportate cazuri cu alte mutații ale keratinei 5, keratinei 14 sau exofilinei-5; marcate cu bold subtipuri sindromice de EBS.
Tabel 2 Subtipurile clinice de epidermoliză buloasă joncțională (EBJ)
| Cele mai comune subtipuri clinice JEB | Proteina(e) vizate |
| Severă | laminina 332a |
| Intermediară | laminina 332 |
| Intermediară | colagen tip XVII |
| cu atrezie pilorică | integrina α6β4 |
| Localizată | laminină 332, colagen tip XVII, integrină α6βb4, subunitatea integrină α3 |
| Inversă | laminină 332 |
| Cu debut tardiv | colagen de tip XVII |
| Sindrom LOC | laminină α3A |
| Cu boală pulmonară interstițială și sindrom nefrotic | subunitatea integrină α3 |
LOC = laringo–onico–cutanat. aEBJ severă este rareori cauzată de variante patogene care afectează gena colagenului de tip XVII; marcate cu bold subtipuri sindromice de EBJ.
Tabel 3 Subtipurile clinice de epidermoliza buloasă distrofică (EBD).
| Subtipurile de EBD | Proteina vizată |
| EBD autozomal dominante (EBDD) | |
| Intermediară | Colagen tip VII |
| Localizată | |
| Pruriginosă | |
| Auto-ameliorată | |
| EBD autozomal recesive (EBDR) | |
| Severă | Colagen tip VII |
| Intermediară | |
| Inversă | |
| Localizată | |
| Pruriginosă | |
| Auto-ameliorată | |
| Dominantă și recesivă (heterozigositate compusă) | |
| EBD severă | Colagen tip VII |
Marcate cu bold subtipurile cele mai comune
EVOLUȚIE
Caracteristicile clinice și complicațiile diferitelor forme de EB se schimbă și evoluează adesea în timp, iar înțelegerea acestui lucru este imperativă pentru a recunoaște diferitele subtipuri și pentru a anticipa evoluția clinică și problemele conexe. În timp ce această istorie naturală reflectă parțial schimbări legate de diferite stadii de dezvoltare de-a lungul vieții, anumite subtipuri de EB au o evoluție naturală cu variații în severitate, fie înrăutățirea sau ameliorarea, fie dezvoltarea sau pierderea unor caracteristici specifice în timp.
Distingerea tipurilor majore de EB în perioada neonatală pe baza caracteristicilor clinice este extrem de nesigură și evidențiază necesitatea unui diagnostic de laborator rapid și precis. Apariția bulelor la bebeluși are adesea o predilecție pentru extremități și în jurul zonei scutecului, dar pe măsură ce copilul se dezvoltă, modelul de bule va deveni de obicei mai caracteristic subtipului său. De exemplu, în EBS localizată, bulele se vor forma predominant pe picioare, în timp ce în subtipurile EBD intermediare sau severe, fragilitatea va deveni mai accentuată peste proeminențe osoase, cum ar fi genunchii și coatele. În timp ce bebelușii cu EBJ severă pot avea relativ puține bule pe piele la naștere, în primele luni țesutul de granulație caracteristic care afectează fața, urechile și degetele distale devine mai proeminent și mai distinctiv.
În sindromul Kindler, bulele de la începutul copilăriei se vindecă pe măsură ce fotosensibilitatea și poikilodermia progresivă devin mai evidente. Unele sechele ale EB sunt ireversibile și progresive, de exemplu cicatrizarea pielii și a mucoasei bucale sau pierderea unghiilor în EBD; prin urmare, ele tind să devină mai marcante odată cu vârsta.
În EBS severă, sugarii au bule cutanate foarte mari și extinse și acest subtip poate avea o evoluție letală. Cu toate acestea, istoria naturală este una de îmbunătățire progresivă în timp, astfel încât adulții pot avea bule limitate în mare parte la extremități.
Caracteristicile clinice ale EBS cu pigmentare pestriță variază, de asemenea, în timp, adesea cu ameliorarea bulelor de-a lungul copilăriei, paralel cu dezvoltarea modificărilor pigmentare caracteristice care nu au legătură cu situsurile anterioare de bule și keratoze palmoplantare punctate.
EBS intermediară cu mutații KLHL24 se remarcă prin pierderea severă a pielii la naștere, care se ameliorează odată cu vârsta, precum și prin dezvoltarea cardiomiopatiei la vârsta adultă timpurie. În mod similar, în EBS cu mutații PLEC, fragilitatea tegumentară este însoțită de debutul distrofiei musculare progresive în orice moment între copilărie și vârsta adultă și a fost, de asemenea, asociat cu cardiomiopatie.
Amploarea și modelul de bule poate varia în diferite forme de EB. De exemplu, EBDR inversă cuprinde, de obicei, severitatea intermediară a bulelor generalizate la începutul vieții, dar mai târziu în copilărie până la vârsta adultă, locurile de predilecție sunt cele de flexie. EBD pruriginosă evoluează, de asemenea, în timp, cu dezvoltarea unor noduli asemănători celor din prurigo și a leziunilor liniare la nivelul picioarelor inițial, extinzându-se în general mai proximal și, în timp, de asemenea pe brațe. Debutul caracteristicilor specifice EBD pruriginosă poate fi extrem de întârziat, cu debut la vârsta adultă târzie. În mod similar, distribuția EBD pretibială localizată evoluează odată cu vârsta. În EBJ cu debut tardiv, fragilitatea tegumentară tinde să înceapă la mijlocul copilăriei cu atrofie progresivă asemănătoare sclerodermiei și modificări ale unghiilor care se dezvoltă ulterior. Un număr de cazuri de EBJ severă la sugari au fost asociate cu ameliorarea spontană și supraviețuirea pe termen lung; în astfel de cazuri, mutațiile LAMB3 care au ca rezultat un lanț de laminină β3 trunchiat, dar parțial funcțional având ca rezultat un tablou clinic intermediar. Mecanismele din spatele modelelor distincte de distribuție și fluctuația lor în timp în diferite subtipuri de EB nu sunt pe deplin înțelese, dar reflectă probabil consecințe genetice specifice la nivel de proteine. Elucidarea ulterioară a corelației genotip-fenotip prin identificarea genelor care cauzează EB, precum și alți modificatori genetici, poate oferi unele clarificări în timp.
Pe lângă istoria naturală specifică bolii, EB poate fi însoțită de multe complicații secundare care se dezvoltă în timp și depind adesea de severitatea generală a tipului de EB, precum și de factorii de mediu și de confuzie, cum ar fi colonizarea bacteriană. De exemplu, anemia, densitatea minerală osoasă redusă, insuficiența renală, contracturile cutanate progresive și dezvoltarea carcinomului cu celule scuamoase sunt toate complicații potențiale ale EBDR severă, dar există o variabilitate interindividuală în ceea ce privește dacă sau când pot apărea.
CONSILIERE GENETICĂ
Analizele mutațiilor ADN pot fi extrem de utile pentru pacienții cu EB. Beneficiul prognostic pentru pacient poate fi adesea foarte semnificativ. De exemplu, pacienții cu EBD recesive pot avea o activitate de formare a bulelor echivalentă comparativ cu cazurile dominante mai severe, dar riscul lor de carcinom spinocelular invaziv este mult mai mare. Prin diagnosticul ADN, aceste două grupuri pot fi distinse, identificând astfel pacienții cu potențial risc de de carcinom spinocelular invaziv.
Diagnosticul prenatal al EB în familiile afectate poate fi extrem de precis, mai ales dacă probantul inițial a beneficiat anterior de analiza mutațională sau de identificarea genei defecte. Biopsiile fetale cutanate și fetoscopia care au un risc crescut de pierdere a sarcinii pot fi acum evitate fie prin prelevarea de vilozități coriale încă de la 8 până la 10 săptămâni de gestație sau prin amniocenteză în al doilea trimestru de sarcină. Dezvoltarea markerilor ADN intragenici și polimorfi de flancare asigură informații privind genele candidate în EB și împreună cu screening-ul rapid al „hotspoturilor” genetice, face ca screeningul genetic al sarcinilor cu risc să fie o opțiune viabilă. Cuplarea tehnicii de fertilizare in vitro cu diagnosticul prenatal de EB, diagnosticul preimplantare a fost realizat acum cu succes pentru unele cazuri de EB. Un alt domeniu promițător al diagnosticului prenatal cu potențiale viitoare aplicații pentru EB este detectarea și analiza celulelor fetale în circulația maternă.
TRATAMENT
Cu toate că nu există posibilitatea vindecării, unii agenți terapeutici au un rol important în ameliorarea calității vieții unor pacienți și prevenirea complicațiilor.
Datorită gravității EB, de multe ori au fost încercate tratamente fără o bază rațională.
Tratamentul este adaptat în funcție de necesități și de gradul de afectare tegumentară și sistemică și implică, de obicei, o combinație de management al plăgii, controlul infecțiilor, management chirurgical și suport nutrițional.
Pentru mulți pacienți, calitatea vieții depinde de modul cum sunt îngrijiți. Pentru anumite subtipuri de EB în care sunt afectate și alte organe îngrijirea optimă se face printr-o abordare multidisciplinară. Terapia topică cuprinzătoare este un pilon important al tratamentului în EB, cu evitarea traumei ca obiectiv principal. Vindecarea rănilor este afectată de factori endogeni, inclusiv corpi străini, bacterii, deficiențe nutriționale, anemie și traumatisme repetate. Prin urmare, optimizarea vindecării rănilor la pacienții cu EB implică controlul tuturor acestor factori.
O soluție Dakin modificată (0,025% g/v hipoclorit de sodiu) poate fi utilă în reducerea încărcăturii bacteriene de pe pielea pacientului. Înmuierea rănilor în această soluție timp de 20 de minute înainte de schimbarea pansamentului ajută, de asemenea, la eliberarea bandajelor aderente care s-au uscat pe patul plăgii. După înmuiere, rănile pot fi tratate cu mupirocină sau alte antibiotice topice și acoperite cu pansamente semiocluzive neadezive. Adezivul provoacă în continuare vezicule și exfoliere a pielii, așa că este esențial să fie folosit tifon auto-aderent sau hârtie auto-aderentă pentru a ține pansamentele neaderente pe loc.
Pentru pacienții cu subtipuri generalizate sau localizate de EBS, controlul expunerii la căldură se poate dovedi util în controlul formării bulelor. Se recomandă, de asemenea, pacienților să folosească pantofi moi, bine ventilați.
Pacienții cu EBJ, lipsiți de laminină funcțională-332, o proteină din matricea extracelulară care s-a dovedit a fi implicată în aderența și migrarea keratinocitelor, pot avea probleme deosebit de dificile cu vindecarea rănilor.
Pentru pacienții cu EBD, folosirea unor depărtătoare pentru degete sau împachetarea mâinilor și protecția adecvată a lor împotriva traumatismelor sunt utile, în special după intervenții chirurgicale la nivelul mâinii.
Managementul infecțiilor cutanate este o parte critică a îngrijirii pacientului cu EB. Zonele mari de piele denudată, oferă o barieră inadecvată în calea pătrunderii microbiene și pot duce atât la infecții ale pielii, cât și la apariția septicemiei. Staphylococcus aureus și Streptococcus pyogenes sunt agenți infecțioși obișnuiți. Pot apărea și infecții Gram-negative cu Pseudomonas aeruginosa. Culturile cutanate și utilizarea antibioticelor sistemice adecvate sunt indicate pentru infecția plăgii. Terapia blândă cu jacuzzi, schimbarea frecventă (zilnică) a îmbrăcămintei, băile cu clor diluat, rotația antibioticelor topice și utilizarea dezinfectanților topici, cum ar fi iod-povidona, sunt toate modalități utile de a reduce bacteriile rezistente.
Pacienții cu varianta de EBD recesivă severă sunt, în general, cei care au cea mai mare nevoie de intervenție chirurgicală.
Pseudosindactilia (asemănătoare unei mănuși cu un singur deget) la acești pacienți poate fi rezolvată chirurgical; totuși, această procedură poate necesita repetarea periodică din cauza tendinței puternice de recidivă. Folosirea atelelor după intervenție chirurgicală este esențială pentru reducerea recurenței deformării mâinii. Chirurgia poate fi, de asemenea, utilizată pentru a corecta deformările în urma contracturii membrelor, periorale și perineale, dar, din păcate, o rată mare de recurență este frecventă.
O atenție suplimentară pentru a minimiza traumatismele mucoasei bucale trebuie acordată în timpul intubării.
Carcinomul spinocelular apare adesea după pubertate la pacienții cu EBD recesivă. El poate apărea în mai multe locații primare, în special în zonele care nu se vindecă. Supravegherea atentă a zonelor care nu se vindecă este de cea mai mare importanță, deoarece pacienții mor adesea din cauza metastazelor. Excizia chirurgicală folosind abordări Mohs sau non-Mohs este o modalitate importantă de primă linie, cu radioterapia ca adjuvant util în unele cazuri.
Isotretinoinul a fost utilizată la pacienții cu EBD recesivă pentru chimioprevenirea carcinomului spinocelular. Deși pare bine tolerat, nu este clar dacă poate crește rata de supraviețuire globală a acestor pacienți. S-a demonstrat că terapia cu cetuximab oferă unele beneficii, dar efectele secundare cutanate pot fi uneori problematice.
Leziunile esofagiene sunt adesea cea mai invalidantă complicație găsită în EBD și EBJ recesive atât în cazul variantelor generalizate severe, cât și în cazul celor intermediare.
Stricturile esofagiene răspund de obicei la dilatare; cu toate acestea, recurența stricturilor după dilatare este frecventă. Interpunerea colonului s-a dovedit eficientă în cazurile avansate, dar este rar utilizată. Introducerea tubului de gastrostomie a fost eficientă în furnizarea nutriției persoanelor cu stricturi esofagiene.
Aportul crescut de lichide și fibre precum și utilizarea laxativelor pot fi, de asemenea, utile la pacienții cu constipație și colită.
Pacienții cu EBS, în special cei cu subtipul Dowling-Meara, pot prezenta inflamație recurentă a pleoapei, cu leziuni buloase la nivelul conjunctivei. Pacienții cu EBJ și pacienții cu EBD forma recesivă pot prezenta ulcerații corneene cu cicatrice, obliterarea canalelor lacrimale și leziuni ale pleoapelor. Conjunctivita cicatricială poate apărea și la pacienții cu EBD recesivă. Eroziunile corneene sunt tratate cu unguente cu antibiotice și utilizarea de agenți cicloplegici pentru a reduce spasmele ciliare și pentru a oferi confort. Agenți umidificatori și lubrifianți oculari sunt, de asemenea, utilizați în mod obișnuit.
Pleoapele superioare afectate sever pot fi tratate chirurgical cu grefe de piele pe toată grosimea. Corectarea completă a oricărei tulburări oculare la pacienții cu EB este dificil de realizat. Managementul corect al leziunilor oculare la pacienții cu EB trebuie să includă asistența unui oftalmolog pentru a preveni complicații vizuale grave.
Reconstrucția chirurgicală și oculară a suprafeței poate ajuta la reducerea țesutului de granulație în sindromul laringo-onico-cutanat.
O igienă dentară bună este esențială pentru pacienții cu EB, iar vizitele regulate la dentist sunt deosebit de importante. Defecte ale smalțului la pacienții cu EBJ și durerea la periaj și folosirea aței dentare la pacienții cu EBJ și EBD severă duc adesea la carii dentare. Pentru curățarea regulată ar trebui folosită cea mai moale perie disponibilă. Bulele și eroziunile mucoasei bucale pot însoți, de asemenea, formele de EBJ și EBD, în special în subtipurile severe de EBD, cum ar fi forma recesivă generalizată severă. Are loc îngustarea deschiderii gurii (microstomie) și limitarea mișcării limbii indusă de cicatrici (anchiloglosia). Clătirile normale cu soluție salină sunt eficiente pentru curățarea blândă a suprafețelor mucoasei.
Apele de gură care conțin alcool sau alți agenți agresivi trebuie evitate. Eroziunile și cicatricile care implică traheea și laringele pot duce la îngustarea căilor respiratorii. La pacientii cu afectarea căilor respiratorii, există pericolul aspirației pulmonare. Intubația chirurgicală trebuie efectuată cu blândețe, de către anesteziști cu experiență în îngrijirea pacienților cu EB.
Evaluarea și sprijinul nutrițional pot fi critice la pacienții cu EB din mai multe motive. Leziunile cutanate extinse sunt asociate cu modificări marcate ale răspunsurilor hemodinamice și metabolice, cu necesar crescut de calorii și proteine. Leziunile orofaringiene și gastrointestinale reprezintă cea mai mare amenințare generală pentru bunăstarea nutrițională. Acestea includ eroziuni orale, motilitate esofagiană anormală, stricturi, disfagie, diaree, malabsorbție și probleme dentare. Evaluarea nutrițională trebuie să țină cont de acești factori pentru a se dezvolta un regim suplimentar de refacere a deficiențelor nutriționale. Pacienții sunt adesea în imposibilitatea de a-și crește aportul alimentar pentru a echilibra această nevoie calorică crescută. De exemplu, formarea hipoplazică a smalțului în EBJ poate duce la carii dentare, eroziuni ale mucoasei și candidoză orală. Toate aceste complicații potențiale pot compromite capacitatea pacienților de a mânca. Lipsa de aderență extinsă a mucoasei interne a tractului gastro-intestinal poate provoca motilitate gastro-intestinală anormală, stricturi și diaree. Aceste complicații pot duce la malabsorbția fierului și a altor nutrienți. Anemia bolilor cronice poate afecta cu siguranță toate subtipurile severe de EB. Pacienții cu EBD recesivă prezintă adesea o deficiență de fier deosebit de severă, care poate să nu răspundă la suplimentarea orală cu fier. Pentru acesti pacienti, fierul parenteral poate fi de ajutor. În plus, dacă la pacienții cu deficit de fier se observă o lipsă a răspunsului reticulocitelor la suplimentarea cu fier, este util să se evalueze nivelul eritropoietinei și să se trateze cu eritropoietină recombinată dacă este necesar. Transfuzia este utilă și în tratamentul anemiei în EB, mai ales când simptomele necesită o corectare rapidă. Cardiomiopatia dilatativă este o complicație devastatoare și potențial fatală a pacienților cu EBD și EBJ severe, care se asociază adesea cu anemia cronică.
Pacienții cu EB, în special subtipurile severe, pot fi afectați de durere cronică. Totuși mulți pacienți, în ciuda condițiilor extrem de nefavorabile, par să găsească o modalitate de a-și menține o perspectivă pozitivă asupra vieții, în timp ce alții alții cad în depresie. Pacienții cu EB severă pot crea, de asemenea, stres familiilor lor precum și celor dragi. Astfel, este important să identificăm semnele de avertizare privind instalarea depresiei, iar atunci când apar să lucrăm într-o abordare multidisciplinară cu psihiatri și psihologi clinicieni, după caz. Psihoterapia de susținere și întâlnirile cu grupurile de sprijin pentru pacienți îi pot ajuta pe aceștia și familiile lor. O sursă suplimentară de sprijin pentru pacienți și familii include mai multe organizații importante ale pacienților care asistă cu educație și sprijin, inclusiv Asociația Mini Debra din România.
Traumatismele induse de gratajul repetitiv și leziunile inflamatorii contribuie fiecare la cronicizarea plăgilor, în special la pacienții cu subtipuri inflamatorii de EBS sau EB pruriginosa.
Deși corticosteroizii topici pot produce ameliorarea pe termen scurt a pruritului și pot reduce inflamația, pe termen lung, acești agenți induc atrofia pielii, care exacerbează fragilitatea intrinsecă a pielii afectată de EB și agravează bulele/vindecarea. Tetraciclina și fenitoina au fost utilizate în trecut pentru EB, dar în prezent nu mai sunt indicate pentru terapie. Diacereina, o componentă naturală a rădăcinii de rubarbă și un blocant al interleukinei-β s-a dovedit a fi bine tolerată și a redus formarea de bule la pacienții cu EBS severă cu fenotipuri inflamatorii ale pielii. Losartanul, un antagonist cu molecule mici al receptorului de tip I al angiotensinei II, utilizat pentru tratarea hipertensiunii arteriale, s-a arătat promițător în studiile preclinice în reducerea fibrozei care însoțește leziunile din EBD. Losartanul atinge acest efect prin reducerea expresiei factorului de creștere și transformare beta la nivelul pielii.
Terapia genică pe bază de vector modificat genetic (în laborator) al virusului herpes-simplex de tip 1 (HSV-1), a fost autorizată de FDA în anul 2023 pentru tratamentul leziunilor la pacienții cu vârsta de 6 luni și mai mult cu epidermoliză buloasă distrofică cu mutație în gena colagenului de tip VII lanțul alfa 1 (COL7A1).
La aplicarea topică pe răni, beremagene geperpavec poate transduce atât keratinocitele, cât și fibroblastele. Odată ajuns în celule, acesta este depozitat în nucleu și este inițiată transcripția COL7A1 uman codificat. Transcrierile rezultate permit producerea și secreția de COL7 de către celulă în forma sa matură.
Aprobarea s-a bazat pe un studiul clinic de fază 3. Pentru fiecare pacient, a fost selectată o pereche de răni primare, cu rănile potrivite în funcție de dimensiune, regiune și aspect. Rănile din fiecare pereche au fost repartizate aleatoriu într-un raport de 1:1 pentru a primi aplicarea săptămânală fie de beremagene geperpavec, fie de placebo timp de 26 de săptămâni. Punctul final primar a fost vindecarea completă a rănilor tratate în comparație cu rănile netratate după 6 luni. Vindecarea completă a rănilor la 3 luni a avut loc la 71% dintre rănile expuse la beremagene geperpavec, comparativ cu 20% dintre cele expuse la placebo.