Ataxiile Cerebeloase Dominant Autozomale (ACDA)
Definiţie clinică
Ataxiile cerebeloase cu transmitere autozomal dominantă sunt afecţiuni neurodegenerative, heterogene din punct de vedere clinic şi genetic dar care au în comun existenţa unui sindrom cerebelos, adesea inaugural (ca manifestare de debut).
Se mai numesc şi Ataxii spino-cerebeloase DA(ASCDA).
Se descriu trei tipuri:
• ACDAtip I: caracterizate prin sindrom piramidal şi extrapiramidal, tulburări ale sensibilităţii profunde, oftalmoplegie, tulburări cognitive.
• ACDAtip II: constant asociat cu semnele degenerescenţei maculare progresive care conduce la cecitate.
• ACDAtip III: caracterizat prin sindrom cerebelos pur, însoţit de tulburări ale sensibilităţii profunde.
Frecvenţa bolii
Nu este cunoscută cu exactitate.
Aspecte genetice
Transmiterea este autozomal dominantă, cu o penetranţă legată de vârstă şi probabil completă după vârsta de 70 de ani. Vârsta debutului este variabilă în cadrul aceleaşi familii, cu un fenomen evident de anticipaţie, mai ales dacă transmiterea se face pe linie paternă. Anticipaţia este mai evidentă în tipul 2.
Se cunosc numeroase forme ale bolii, fiecare determinată de o anumită mutaţie în gena SCA(spinocerebellar ataxia). În ataxiile cerebeloase dominant autozomale (ACDA) tip Iau fost localizate şase gene, acestea determinând aproximativ 60% din formele de ACDA). Genele implicate sunt localizaze pe diferiţi cromozomi: SCA1 – spinocerebellar ataxia l) pe cromozomul 6 (6p), SCA2 pe cromozomul 12 (12q), SCA3 pe cromozomul 14 (14q) şi SCA4 pe cromozomul 16 (16q).
În ACDAtip IIgena SCA7 se găseşte pe cromozomul 3 (3p).
În ACDAtip IIIgena a fost localizată pe cromozomul 11, iar SCA6 se găseşte pe cromozomul 19p.
Sunt deja identificate genele: SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA10, SCA12 şi SCA17. Mutaţia genelor SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA12 şi SCA17 constă în expansiunea/repetiţia trinucleotidului CAG. Lungimea repetiţiei este variabilă în populaţia normală iar depăşirea pragului diferă de patologie.
Este demonstrată o puternică corelaţie inversă între numărul de repetări ale nucleotidului CAG şi vârsta de debut. Există de asemenea importante variaţii interindividuale care fac imposibilă predicţia vârstei de debut a unui anumit individ după numărul de triplete CAG. Aceste mutaţii sunt instabile în urma transmiterii lor, cu excepţia genei SCA6. Mutaţia genei SCA10 este expresia de talie mare a unui pentanucleotid repetat.
Semne clinice
Semnele clinice caracteristice se încadrează în sindromul cerebelos. Funcţia cerebelului se referă la realizarea echilibrului, tonusului muscular şi controlului mişcărilor voluntare.
Afectarea sistemului cerebelos se manifestă prin ataxie (tulburări de mers şi coordonare), tulburări de vorbire, nistagmus, dismetrie şi asinergie cerebeloasă.
• dismetria specifică o tulburare în aprecierea reală a distanţelor; se evidenţiază cînd bolnavului i se cere să prindă un pahar cu apă, el va deschide prea larg degetele şi înainte de a prinde paharul va face mişcări de tatonare alături sau deasupra obiectului, ezită şi tremură
• ataxia cerebeloasă – se manifestă prin tulburări de mers caracteristice: bază de susţinere largă, piciorul este ridicat ezitând, apoi este plasat mult înainte şi este sprijinit brusc pe sol; mersul este în zig-zag asemănător cu cel al omului beat. Mişcarea de ducere a indicelui la nas şi a călcâiului la genunchiul opus sunt discontinui, întrerupte de tremurături la începutul şi sfârşitul mişcării
• tulburări de vorbire: vorbirea este încetinită, sacadată, monotonă, nazonată, dezarticulată.
• nistagmusul reprezintă mişcările rapide ale globilor oculari pe direcţie orizontală sau orizontal-rotatorie
• asinergia cerebeloasă – reprezintă defectele de coordonare a diferitelor grupe musculare dintre diferitele părţi ale corpului, fie în timpul mersului, fie la ridicarea din culcat în şezând, fie la aplecarea pe spate.
Tabloul clinic, cu particularităţile sale, poate ghida geneticianul în alegerea celor mai concludente testări necesare pentru stabilirea diagnosticului corect.
Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic
Diagnosticul se stabileşte pe baza semnelor clinice şi a testelor genetice.
Expansiunea nucleotidelor CAG la nivelul locilor SCA1, SCA2, SCA3/MJD, SCA6, SCA7, SCA12 şi SCA17 poate fi facil testată permiţând confirmarea diagnosticului la un pacient aparţinând unei familii cu antecedente cunoscute de boală sau la un caz izolat.
În absenţa istoriei familiale identificarea mutaţiei care determină boala este dificilă.
Sfat genetic
Riscul de afectare este de ½pentru copiii unui părinte afectat.
Diagnosticul presimptomatic este tehnic posibil în familiile în care s-au identificat mutaţii ale genelor SCA1, SCA2, SCA3/MJD, SCA6, SCA7, SCA12 şi SCA17. Subiecţii adulţi, cu risc pentru boală dar clinic indemni sunt rar interesaţi să-şi cunoască exact statutul de viitor bolnav. Boala fiind gravă iar terapia eficientă absentă, este important ca diagnosticul presimptomatic al bolii să fie realizat doar la indivizii motivaţi şi cu argumente bine susţinute şi care vor fi capabili să facă faţă unui rezultat care poate fi nefavorabil. Pentru aceasta el poate fi susţinut psihologic, procedura fiind aplicată şi în alte boli în care se realizează diagnosticul presimptomatic (coreea Huntington).
Diagnostic prenatal
Diagnosticul prenatal poate fi solicitat de un cuplu în care unul dintre parteneri este purtător, simptomatic sau nu, al unei mutaţii identificate. În cazul în care el este asimptomatic, este evident că s-a practicat un diagnostic presimptomatic, în relaţie cu riscul familial.
Diagnosticul prenatal nu se impune decât în situaţia în care el va conduce la întreruperea sarcinii, în caz de rezultat nefavorabil. In caz contrar, acest test corespunde unui diagnostic presimptomatic efectuat unui minor, aspect ce contravine normelor etice în vigoare.
Evoluţie şi prognostic
Boala debutează de obicei la adult şi evoluează spre pierderea autonomiei şi deces în 10-30 ani.
Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire
Tratamentul este pur simptomatic. Reeducarea funcţională şi urmărirea medicală, psihologică şi socială sunt singurele posibilităţi oferite în acest moment bolnavilor şi familiilor lor.
Grupul bolilor care se manifestă cu ataxie se măreşte continuu (azi sunt recunoscute 26 tipuri de ataxie spinocerebloasă), iar mai multe cazuri cu ataxie transmise autozomal recesiv scapă diagnosticării corecte.
Studiile structurilor organice subcelulare nu sunt încă bine definite în bolile mitocondriale, lisosomale sau peroxizomale. Din nefericire acest lucru împiedică înţelegerea corectă a patogenezei bolii ceea ce se leagă de lipsa unui tratament eficient.
Progresele noilor capitole ale geneticii moleculare în genomică, proteomică, transcriptomică, metabolomică vor permite în viitor înţelegerea funcţiei genei, a sintezei proteice, a transcripţiei şi a interacţiunilor genă-genă şi proteină-proteină, ceea ce va pune bazele realizării unor medicamente specializate şi astfel a unor tratamente individualizate.
De aceea, în momentul de faţă, aceşti bolnavi beneficiază în general de tratamente paliative, adică de tratamente ajutătoare, caracteristice bolilor neurologice, care ajută la susţinerea biologică a bolnavului.
În final majoritatea acestor bolnavi vor necesita o îngrijire permanentă şi o susţinere atentă din partea familiei şi a medicului curant.