Anemia Fanconi
Definiţie clinică
Anemia Fanconi (AF) este o boală genetică rară, însă cea mai frecventă formă de insuficienţă medulară ereditară, caracterizată prin statură mică, anomalii scheletale, anemie aplastică, incidenţă crescută a leucemiei şi tumorilor solide şi sensibilitate celulară crescută la agenţii toxici pentru ADN.
Frecvenţa bolii
AF a fost descrisă la toate rasele iar rata masculin : feminin este 1,2:1. Incidenţa bolii este de aproximativ 1 caz la 360.000 nou-născuţi, cu o incidenţă mai crescută la evreii Ashkenazi: 1 caz la 30.000 nou-născuţi şi la populaţia africană din Africa de Sud: 1 caz la 22.000 nou-născuti.
Aspecte genetice
AF este o boală ereditară cu transmitere autozomal recesivă în 99% din cazuri.
Până în prezent au fost identificate cel puţin 12 gene ale căror mutaţii detemină apariţia AF. Doar gena FANCB este localizată pe cromozomul X şi transmiterea sa se va face recesiv legată de X.
Proteinele codificate de genele AF au rol în răspunsul celular la stresul oxidativ, în reglarea ciclului celular, în repararea ADN-ului şi stabilitatea cromozomială, în supresia tumorală. De aceea celulele pacienţilor cu AF se caracterizează prin: susceptibilitate la radicalii liberi de oxigen, defecţiuni ale reglării ciclului celular şi afectarea predominantă a celulelor în care replicarea celulară normală este vitală (măduva hematogenă) conducând la apariţia insuficienţei medulare ca urmare a îmbătrânirii precoce a celulelor stem şi a progenitorilor, sensibilitate crescută la radiaţii ionizante şi la anumiţi agenţi toxici celulari, reparare defectuoasă a ADN-ului şi instabilitate cromozomială, tendinţa la proliferare celulară necontrolată cu apariţia leucemiei sau tumorilor solide.
Nu se poate afirma că există o corelaţie între genotip şi fenotip dar se ştie cu certitudine că, în cazurile în care există un deficit cantitativ sau calitativ absolut al proteinei implicate, manifestările clinice sunt de mare severitate.
Semne clinice
Tabloul clinic este dominat de diferite anomalii (osoase, renale, cutanate, gonadale) prezente de la naştere, la care se adaugă, mai târziu în viaţă, manifestările caracteristice anemiei aplastice (paloare, echimoze, sângerări, infecţii).
Anomaliile structurale sunt reprezentate de:
• Statura: mică, cu trăsături delicate
•Tegumente: hiperpigmentare generalizată la nivelul trunchiului, gâtului, zonelor intertriginoase, pete café au lait, zone hipopigmentate.
•Membre superioare: police – absent sau hipoplazic, supranumerar, bifid, rudimentar, scurt, jos inserat, trifalang, tubular, hiperextensibil ; radius – absent sau hipoplazic (defectul la nivelul radiusului nu apare niciodată singular ci în asociere cu defect la nivelul policelui) ; mâini – clinodactilie, eminentă tenară hipoplazică, 6 degete, absenţa primului metacarpian, degete anormal conformate, scurte; ulna – displazică
•Gonade: Sex masculin – hipogenitalism, criptorhidie, hipospadias, absenţa testiculilor, azoospermie, fimoză, uretră anormală, micropenis, pubertate intarziată ; Sex feminin – hipogenitalism, uter bicorn, aplazie de uter si vagin, atrezie de ovar.
•Alte anomalii scheletale: extremitate cefalică – microcefalie, micrognaţie, profil de pasăre, scafocefalie, atrezie coanală ; gât – scurt, palmat, inserţie joasă a părului ; coloana vertebrală – spina bifida, scolioză, anomalii vertebrale, sindrom Klippel-Feil, vertebre suplimentare; picioare – sindactilie, degete anormal conformate, picior plat, 6 degete, degete scurte; membre inferioare – luxaţie congenitală de şold, coxa vara.
•Ochi: microftalmie, strabism, epicant, hipertelorism, ptoză palpebrală, cataractă, astigmatism, epiphora, nistagmus, iris mic.
•Urechi: surditate (de obicei de conducere), atrezie, displazie, jos inserate, anomalii ale urechii medii.
•Rinichi: ectopic, în potcoava, hipoplazic, aplazic sau displazic, hiperplazic, hidronefroză, rotat, nefuncţional, cu vascularizaţie anormală.
•Tract gastrointestinal: boltă palatină înaltă, atrezie de esofag, jejun, duoden), fistulă esotraheală, diverticul Meckel, hernie ombilicală, luetă hipoplastică, megacolon anormal conformat, sindrom Budd-Chiari
•Sistem cardiopulmonar: persistenţa de canal arterial, defect septal ventricular, stenoză aortică, coarctaţie de aortă, absenţa lobilor pulmonari, malformaţii vasculare, ateroame aortice, tetralogie Fallot, drenaj pulmonar anormal, cardiomiopatie
Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic
Diagnosticul de AF este sugerat în toate situaţiile în care anomaliilor structurale li se asociază anemia aplastica. Diagnosticul este confirmat prin examen citogenetic din sânge periferic, care arată rupturi cromozomiale şi prin evidenţierea fragilităţii cromozomiale. Deoarece în ¼ din cazurile de AF nu există defecte structurale ci numai anemie aplastică se impune obligativitatea efectuării examenului citogenetic la toţi pacienţii cu anemie aplastică.
Prin metode de genetică moleculară se pot identifica genele implicate în apariţia AF. Aceste teste se efectuează, în general, numai în laboratoarele de cercetare, excepţie facand identificarea mutaţiei cel mai frecvent întâlnită la evreii Ashkenazi.
Alte metode de explorare: hemograma completă care evidenţiază anemia cu macrocitoză, reticulopenie, trombocitopenie şi leucopenie, aspiratul sau biopsia medulară relevă o maduvă hipocelulară pe fond de încărcare grasă, ecografia abdominală şi cardiacă sunt explorări obligatorii în toate cazurile, cărora li se adaugă explorările radiografice şi de rezonanţă magnetică nucleară, toate efectuate cu scopul de a identifica eventualele defecte structurale.
Sfat genetic
Fiind o boală cu transmitere autozomal recesivă, ambii părinţi trebuie să fie purtători pentru a avea un copil bolnav. Dacă ambii părinţi sunt purtători, există un risc de 25% pentru fiecare sarcină de a avea un copil afectat.
De asemenea, toţi fraţii unui pacient cu AF trebuie testaţi genetic chiar dacă aparent nu prezintă semne sugestive pentru boală.
Diagnostic prenatal
Diagnosticul prenatal cât şi cel preimplantator efectuat pe embrion sunt posibile în cazul în care într-un cuplu există deja un copil afectat. În celule prelevate prin biopsie din vilozităţile corionului, prin amniocenteză sau cordocenteză pot fi evidenţiate rupturi cromozomiale. Se poate identifica mutaţia la nivel de genă prin metode de genetică moleculară.
Evoluţie şi prognostic
AF este o boală de mare severitate, considerată a fi una din stările premaligne, cu o şansă de supravieţuire crescând astăzi, la o vârstă de peste 30 de ani ca urmare a progreselor în plan terapeutic. Principala cauză de deces rămâne anemia aplastică urmată fiind de leucemie şi malignopatii solide.
În cazul în care diagosticul de AF s-a pus înainte de apariţia modificărilor hematologice, se recomandă efectuarea hemogramei la 3 luni interval iar a medulogramei anual pentru identificarea precoce a primelor semne de aplazie medulară. Examinarea periodică minuţioasă poate identifica în stadii precoce cancerul, reducând astfel rata mortalităţii din AF.
Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire
Insuficienţa medulară şi leucemia pot fi tratate sau prevenite prin transplantul de celule stem hematopoietice sau prin terapie genică. Bolnavii cu AF continuă să prezinte un risc crescut comparativ cu populaţia generală de a dezvolta tumori solide în ciuda reuşitei transplantului medular (risc crescut pentru cancer hepatic, leucemie, tumori la nivelul capului şi gâtului, cancer esofagian, vulvar).
Leucemia mieloidă acută a fost raportată la 10% dintre pacienţii cu AF iar sindromul mielodisplazic la aproximativ 6% din cazuri. Riscul de a dezvolta aceste boli creşte odată cu vârsta. 10 – 30 % dintre pacienţii cu AF vor dezvolta tumori solide.
Pacienţii cu malformaţii renale pot dezvolta insuficienţă renală cronică iar cei cu malformaţii cardiace severe, hipertensiune pulmonară şi insuficienţă cardiacă. De asemenea probleme serioase pot ridica deficienţele de vedere şi auz.
Complicaţii frecvente şi deseori de severitate, cu risc vital, sunt hemoragiile şi infecţiile, expresie directă a insuficienţei medulare.
Trebuie evitate traumatismele, sângerările, trebuie menţinută o igienă riguroasă a corpului şi dentiţiei pentru a preveni infecţiile care pot lua o alură de mare severitate.
Viaţa cotidiană, educaţie
Prezenţa în multe cazuri a defectelor scheletale împietează o activitate cotidiană normală, unii dintre pacienţi necesitând însoţitor permanent. În ciuda acestor anomalii scheletale, inteligenţa este de obicei normală, iar educaţia şi planningul profesional trebuie încurajate.
Un rol important pentru pacientul cu AF, cu impact asupra evoluţiei bolii, îl joacă educaţia lui dar şi a întregii familii. De asemenea educaţia trebuie să se refere şi la prevenţia cancerului – evitarea fumatului, consumului de alcool, o dietă corectă şi un stil de viaţă echilibrat.
Se va explica importanţa tratamentului medicamentos şi substitutiv transfuzional, dar şi a explorărilor repetate în vederea depistării precoce a cancerului.