Cistinoza
Definiţie clinică
Cistinoza este o boală metabolică definită prin acumularea cistinei în diferite organe şi ţesuturi, ceea ce va duce la disfuncţie organică severă.
Cistinoza a fost descrisă având trei forme: forma infantilă (nefropatică), forma intermediară, manifestată la adolescent şi forma adultă, benignă.
Frecvenţa bolii
Cea mai comună este forma infantilă, estimându-se că unul dintre 100.000 până la 200.000 de copii sunt afectaţi, cu o incidenţă maximă de până la 6 cazuri la 100.000 de copii în Newfoundland, Canada.
Aspecte genetice
Cistina este un produs al degradării proteice la nivel lizozomal, de unde este transportată, în mod normal, la nivelul citozolului de unde este reutilizată după ce a fost transformată mai întâi in cisteina. În cistinoză, cistina se acumulează în lizozomi datorită unui defect la nivelul sistemului de transport (mai exact lipsa cistinozinei, enzima care asigură acest transport) şi deoarece este foarte puţin solubilă, formează cristale pe măsură ce concentraţia sa creşte. Oricum, nu s-a stabilit cu certitudine în ce fel acumulările de cistină duc la apariţia disfuncţiei celulelor tubului renal.
Din punct de vedere genetic, cistinoza este o boală cu transmitere autozomal recesivă iar studii multiple au demonstrat că aceeaşi genă este implicată în toate cele trei forme de boală. Atât forma infantilă, cât şi cea din adolescenţă, pot prezenta afectare familială, iar gena CTNS, responsabilă pentru forma nefropatică, a fost localizată la nivelul cromozomului 17p13.
Semne clinice
Cistinoza este împărţită în două fenotipuri: cistinoza nefropatică şi cea nonnefropatică, benignă, iar cistinoza nefropatică, la rândul său, se subîmparte în forma infantilă şi cea intermediară, a adolescentului, în funcţie da vârsta prezentării.
Primele simptome în forma nefropatică, infantilă, apar între a treia şi a şasea lună de viaţă, această formă fiind cea mai severă şi cea mai frecvent întâlnită.
Simptome renale
Pacienţii prezintă în mod frecvent poliurie (2-3 l/ zi), polidipsie, vărsături, deshidratare, pusee inexplicabile de febră, retardare de creştere şi acidoză metabolică hipercloremică, iar examenele paraclinice orientează spre un sindrom Toni-Debre-Fanconi. Alte anomalii des intâlnite sunt glucozuria, proteinuria (incluzînd aminoaciduria generalizată), hipopotasemia şi hipouricemia. Pierderile tubulare devin treptat mai putin evidente după vârsta de 6 ani, datorită declinului progresiv al ratei filtrării glomerulare. Insuficienţa renală terminală se instalează înaintea împlinirii vârstei de 10 ani.
Simptome extrarenale
Pacientul cu cistinoză, tipic, are părul blond deschis şi ochii albaştri, deşi boala poate să apară şi la bruneţi.
Retardul de creştere este cea mai comună trăsătură, pacienţii atingând la vârsta adultă o talie cuprisă între 124 şi 136 de cm. Pubertatea este întârziată.
Ochii sunt afectaţi timpuriu prin depunerea cistinei în cornee şi conjunctivă, ceea ce duce la apariţia fotofobiei, lăcrimării excesive şi uneori a blefarospasmului. Pot să apară depigmentări retiniene neregulate şi periferice şi poate fi necesară corectarea vederii la copiii de peste 10 ani.
Alte complicaţii extrarenale sunt: hepatomegalia, splenomegalia, hipotiroidismul, miopatia, diabetul zaharat insulino-dependent (secundar uneori dializei peritoneale folosind soluţii glucozate sau transplantului renal, după corticoterapie şi în unele cazuri, tranzitor), niveluri plasmatice scăzute ale testosteronului la baieţi si pubertatea întârziată, afectări ale sistemului nervos central (după vârsta de 20 de ani) incluzând calcificări sau atrofie cerebrală, dificultăţi de mers, înghiţire, pierderea progresivă a vorbirii şi diminuarea functiilor intelectuale, chiar orbirea.
În mod particular copiii pot prezenta apetit capricios, cu preferinţe pentru mâncare sărată, condimentată şi fierbinte şi pentru anumite alimente încă de la vârsta de 2 ani.
În forma intermediară, din adolescenţă, evoluţia clinică este mai blândă, primele simptome apar în jurul vârstei de 8 ani, manifestările sindromului Fanconi fiind mai puţin severe, iar insuficienţa renală terminală apare după vârsta de 15 ani.
Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic
În forma infantilă, nefropatică, rinichiul este afectat timpuriu prin depunerile cristalelor de cistină în celulele tubului proximal, ceea ce duce la apariţia sindromului Fanconi (Debre – Fanconi), caracterizat prin depleţii ale substanţelor reabsorbite în mod normal la acest nivel, cum ar fi sodiul, potasiul, fosfaţii, calciul, magneziul, bicarbonatul, astfel încât acidoza metabolică şi dezechilibrele electrolitice contribuie la afectarea procesului de creştere a copiilor cu cistinoză.Numeroşi medici de familie şi chiar din spitale nu sunt familiarizaţi cu această boală şi multe cazuri rămân nediagnosticate.
Cistinoza se poate confirma prin analize de laborator al sângelui, la nivelul leucocitelor şi fibroblaştilor. Diagnosticul prenatal poate fi stabilit încă din primul trimestru de sarcină, prin măsurarea nivelului de cistină in culturile de fibroblaşti din lichidul amniotic şi vilozităţile coriale.
Diagnosticul genetic nu este încă posibil.
Cistinoza se poate confirma prin analiza de laborator a sângelui, la nivelul leucocitelor şi fibroblaştilor.
Sfat genetic
Cistinoza se transmite autozomal recesiv, deci părinţii unui copil afectat sunt amândoi purtători de genă patologică (heterozigoţi) dar clinic sănătoşi. Probabilitatea acestor părinţi de a avea un alt copil afectat este de ¼.. Cu excepţia căsătoriilor consangvine, riscul pentru rudele unui bolnav de a avea un copil afectat este foarte redus, având în vedere frecvenţa scăzută a heterozigoţilor în populaţia generală.
Diagnostic prenatal
Diagnosticul prenatal poate fi stabilit încă din primul trimestru de sarcină, prin măsurarea nivelului de cistină in culturile de fibroblaşti din lichidul amniotic şi vilozităţi coriale (diagnostic biochimic prin studiul încorporării de cistină marcată).
Diagnosticul molecular se poate face prin metoda directă, dacă cele două mutaţii au fost caracterizate la bolnav sau prin metoda indirectă, dacă în familie s-a realizat în prealabil un studiu al ADN.
Evoluţie şi prognostic
Cu toate acestea, morbiditatea pe termen lung este crescută pentru manifestările extrarenale chiar şi după efectuarea transplantului renal, monitorizarea atentă şi consulturile interdisciplinare fiind necesare pe durata mai multor ani.
Examenele de laborator ale sângelui şi urinii, examenele histologice, ultrasonografia, computer-tomografia, examenele oftalmologice sunt folosite pentru evaluarea şi urmarirea evoluţiei pacienţilor.
Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire
În trecut, tratamentul cistinozei era limitat la înlocuirea substanţelor pierdute prin urină şi la tratamentul insuficienţei renale, dar, odată cu apariţia cisteaminei ca medicaţie şi a terapiei de substituţie renală, prognosticul sub tratament al pacienţilor s-a schimbat total.
Trebuie înlocuite pierderile urinare printr-o hidratare optimă şi administrare de suplimente de potasiu, bicarbonat, fosfaţi, viatmina D, carnitină, glucoză, în funcţie de rezultatele analizelor de laborator.
Indometacinul duce la reducerea pierderilor de apă, sodiu şi potasiu, dar potenţialul ulcerogenic al acestuia, precum şi accentuarea disfuncţiei renale limitează administrarea sa.
Hormonii de creştere sunt utili în corectarea tulburărilor de creştere, dar acest tratament nu le este util pacienţilor puberi aflaţi in terapia de substituţie renală; hormonii tiroidieni corectează hipotiroidia.
Cisteamina reprezintă, alături de transplantul renal, tratamentul de bază al bolii. Se impone, de asemenea, tratarea tuturor complicaţiilor apărute: oftalmologice, neurologice, endocrinologice, gastroenterologice.
Viaţa cotidiană
Diagnosticul şi tratamentul precoce au determinat o creştere substanţială a calităţii vieţii. Există forme benigne ale adultului care sunt descoperite întâmplător.