Sindromul Ehlers-Danlos (SED)
Maria Puiu, actualizat 2024 Simona Farcaș
Definiţie clinică
Sindromul Ehlers-Danlos este o boală genetică rară, legată de o anomalie a ţesutului conjunctiv, care afectează atât sexul feminin cât şi sexul masculin, indiferent de rasă sau etnie. Acest sindrom regrupează practic afecţiuni genetice rare şi diferite, descrise de Ehlers (medic danez) şi Danlos (medic francez), la începutul secolului, caracterizate clinic prin hipermobilitate, tegument hiperelastic și fragilitate tisulară.
În prezent au fost descrise şi repertorizate mai multe tipuri de boală, clinic şi genetic diferite. Ce se ştie cu siguranţă este faptul că cele mai multe forme sunt datorate unor anomalii ale colagenului sau ale constituenţilor înrudiţi cu acesta şi care reprezintă proteine naturale, ce există normal la om. Dacă aceste proteine lipsesc sau sunt alterate, consecinţele clinice sunt variabile şi importante, afectând aproape fiecare sistem de organe, ceea ce poate duce la morbiditate și mortalitate semnificative.
Frecvenţa bolii
Incidenţa precisă a diferitelor forme de boală încadrate sub numele de sindrom Ehlers-Danlos nu este cunoscută. Literatura de specialitate indică o prevalenţă aproximativă de 1/5.000 – 1/100.000, tipul de SED cu hipermobilitate este cel mai frecvent subtip, cu o incidență între 1/10.000 și 1/15.000.
Se estimează că SED tip clasic afectează 1/10.000 până la 1/20.000. În afară de subtipurile comune, majoritatea celorlalte sunt extrem de rare, cu subtipuri specifice, cum ar fi tipul SED cifoscoliotic, identificate la aproximativ 60 de pacienți în total și tipul SED disfibronectinemic identificat într-o singură familie.
Aspecte genetice
SED este determinat de alterări ale genelor care specifică diferite tipuri de colagen, cu excepția tipului de SED cu hipermobilitate pentru care nu a fost identificată gena incriminată. Pentru aceste variante, sunt descrise trei tipuri de transmitere la descendenți: autozomal dominantă (cea mai frecventă), autozomal recesivă şi foarte rar recesivă legată de X.
În unele cazuri, anamneza familială este negativă, putând fi vorba de o mutaţie izolată, de novo, care va putea fi ulterior transmisibilă.
La oricare dintre forme, ancheta genetică familială este necesară, geneticianul având posibilitatea să culeagă informaţiile care îi vor permite să facă o sinteză a datelor şi să acorde un sfat genetic adecvat.
Semne clinice
- Semnele clinice comune sunt:
- Hiperelasticitatea pielii, care este foarte fragilă, suplă, extensibilă, sensibilă la cele mai mici şocuri, care determină răni întinse, care se cicatrizează dificil.
- Hiperlaxitate articulară, cu instabilitate, cauzând subluxaţii frecvente, parţiale sau totale.
- Hematoame numeroase, spontane sau provocate de lovituri minore, fără tulburări de coagulare.
- Dureri cronice, adesea prezente, în special la adult, putând însoţi artroza articulară precoce.
- Hernii care pot surveni la orice vârstă, adesea recidivante, chiar după tratament.
- Unele forme prezintă scolioză.
- In cele mai multe cazuri se descrie o oboseală importantă.
Clasificare. Tipuri clinice
Combinarea acestor semne clinice determină entităţi clinice diferite.
Clasificarea internațională, revizuită în 2017, propune 13 subtipuri de sindrom Ehlers- Danlos, în funcție de criteriile clinice, transmise autozomal dominant sau recesiv și care, în afară de subtipul cu hipermobilitate, pot fi confirmate de date genetice. Tipurile clasice, cel hipermobil şi vasculare reprezintă peste 80% dintre formele bolii.
Subtipurile autozomal dominante includ:
- artrocalazia (aSED),
- forma clasică (cSED),
- forma periodontală (pSED) și
- forma vasculară (vSED).
Subtipurile autozomal recesive includ:
- sindromul de cornee fragilă (BCS)
- forma cardiac-valvulară (cvSED),
- forma classic-like (clSED),
- dermatosparaxis (dSED),
- forma cifoscoliotică (kSED),
- forma musculocontracturală (mcSED) și
- forma spondilodisplastică (spSED).
Forma miopatică de sindrom Ehlers-Danlos poate fi moștenită atât dominant, cât și recesiv.
• Tipurile clasice (cSED și clSED)
Se caracterizează prin piele fină, fragilă, hiperextensibilă, cu cicatrici întinse, frecvente hernii, subluxaţii, pseudotumori (cSED- gena COL5A1, COL5A2 și rar gena COL1A1 c.934C>T, p.(Arg312Cys), iar clSED- gena TNXB)
• SED hipermobil
Hipermobilitatea articulară domină tabloul clinic, cu luxaţii recidivante, dureri articulare şi musculare. Transmiterea este autozomal dominantă, însă gena nu a fost descoperită până în momentul actual)
• SED vascular
Pielea este fină, translucidă, cu un desen vascular subcutanat evidenţiat. Complicaţiile pot fi foarte grave, cu risc de ruptură a arterelor şi organelor (intestin, uter), cu pneumotorax recidivant. Transmiterea este autozomal dominantă, cu expresivitate variabilă intra şi interfamilială (COL3A1; rar- COL1A1 c934C>T, p.(Arg321Cys)/c.1720C>T, p.(Arg574Cys)/ c.3227C>T, p.(Arg1093Cys))
• SED cifo-scoliotic
Formă rară, cu laxitate excesivă, hipotonie neonatală, scolioză severă din copilărie, osteoporoză şi afectare oculară. Transmiterea este autozomal recesivă, este determinată de un deficit enzimatic (lizil-hidroxilaza), care modifică structura colagenului (gena PLOD1 sau FKBP14)
• SED artrocalasis
Formă rară, caracterizată prin multiple luxaţii, luxaţie coxo-femurală de la naştere (COL1A1 și COL1A2)
• SED dermatosparaxis
Formă foarte rară, atingere predominant cutanată (gena ADAMTS2)
• Celelalte forme, mult mai rare, sunt considerate forme clinice cu expresie variabilă ale entităţilor descrise anterior.
Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic
Diagnosticul SED este clinic, cu confirmarea subtipului prin testare genetică moleculară țintită a genelor menționate sau în panel de multigene pentru fenotipul prezentat. Pentru unele tipuri diagnosticul clinic este completat de biopsia cutanată şi cultura de fibroblaste (celule conjunctive). În plus, poate fi efectuată analiza microscopică electronică pentru a evalua anomaliile clasice ale aspectului colagenului.
Având în vedere variabilitatea tabloului clinic, este de considerat diagnosticul diferențial al SED cu următoarele afecțiuni: osteogeneza imperfectă tip I, sindromul Marfan, sindromul Loeys-Deitz, cutis laxa, fibromialgia etc.
Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire
Nu există tratament etiologic (al cauzelor) acestei boli. Singurele tratamente posibile sunt cele simptomatice şi ele depind de tipul bolii şi de severitatea manifestărilor.
Suturile plăgilor pot fi dificil de realizat, cu cicatrizarea dificilă şi îndelungată, așadar trebuie să fie fine (cu fir care nu se resoarbe, lăsat un timp îndelungat).
La nivel articular pot fi practicate unele intervenţii chirurgicale cu rol în reducerea mobilităţii articulare şi a luxaţiilor dar ele vor fi realizate numai când sunt imperios necesare.
Inainte de orice intervenţie, echipele de chirurgi şi reanimatori trebuie să cunoască riscurile legate SED şi acest lucru este cel mai uşor de realizat prin consultul interdisciplinar şi colaborarea dintre genetician şi restul specialiştilor care vin în contact cu bolnavul.
Reeducarea prin kineziterapie poate fi utilă şi eficientă dacă este adaptată, evitând gesturi care ar agrava luxaţiile şi întărind musculatura care stabilizează articulaţiile. Reeducarea în piscină, înotul pot fi utile, fără sărituri sau alte manevre dure sau care pot da loc la căzături, loviri. Foarte judicios vor fi alese alte posibile activităţi sportive.
Sfat genetic
Datorită heterogenităţii genetice a bolii şi a mutaţiilor de novo, adesea sfatul genetic este dificil de acordat. În cazurile clasice, cu transmitere conform unui model evident, riscul de recurenţă este stabilit în funcţie de tipul transmiterii monogenice. Cel mai frecvent acest risc va fi de ½ în cazul transmiterii autozomal dominante şi ¼ în formele autozomal recesive.
Diagnostic prenatal
Momentul optim pentru determinarea riscului genetic și discutarea disponibilității testelor genetice prenatale/preimplantare este înainte de sarcină. Diagnosticul genetic preconcepțional ca și parte a planificării familiale este de preferat în familiile cu varianta genică cunoscută. În situația în care o sarcină este deja în evoluție, diagnosticul prenatal se realizează fie începând de la un test de screening prenatal noninvaziv și confirmat apoi prin procedura de amniocenteză, fie direct prin proceduri invazive.
Evoluţie şi prognostic
Evoluţia şi prognosticul diferă în funcţie de tipul şi gravitatea bolii. Există forme uşoare, medii sau severe, care, în cursul evoluţiei, pot prezenta complicaţii grave. În SED tip vascular: pot apărea perforaţii de colon, rupturi arteriale spontane, prolaps de valvă mitrală. Sarcina sau naşterea (adesea prematură) se pot complica cu ruptură uterină. În SED tipul cu cornee fragilă: risc de leziuni de cornee, subluxaţii de cristalin sau decolare de retină.
Viaţa cotidiană
O anumită igienă a vieţii rămâne cea mai bună prevenţie. Ea se referă la foarte multe aspecte: purtarea de haine protectoare, alegerea adecvată a activităţilor profesionale şi sportive. Această igienă este dependentă de situaţia fiecărui individ. Aceste informaţii legate de modul adecvat de viaţă privesc şi alţi membri ai familiei. Traumele, rănile sunt frecvente mai ales în copilărie şi cicatrizarea poate fi dificilă. Frecvent punctele de sutură au tendinţa de a se desface iar părinţii acestor bolnavi trebuie să ştie că un sistem de pansamente adezive intercalate între punctele de sutură poate fi de ajutor.
Aspectele psihologice ale bolii pot fi importante, în funcţie de vârstă, gravitatea bolii şi raportarea la antecedentele familiale.
Este importantă monitorizarea globală a starii de sănătate şi a evoluţiei. Se recomandă ca ea să fie făcută de medicul de familie, apropiat bolnavului, care centralizează toate rezultatele examenelor specializate de bilanţ, ţine legătura cu geneticianul şi asigură urmărirea permanentă a bolnavului.
Referințe
- Asanad S, Bayomi M, Brown D, Buzzard J, Lai E, Ling C, Miglani T, Mohammed T, Tsai J, Uddin O, Singman E. Ehlers-Danlos syndromes and their manifestations in the visual system. Front Med (Lausanne). 2022 Sep 27;9:996458. doi: 10.3389/fmed.2022.996458.
- Malfait F, Wenstrup R, De Paepe A. Classic Ehlers-Danlos Syndrome. 2007 May 29 [Updated 2018 Jul 26]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1244/
- De Paepe A, Malfait F. The Ehlers-Danlos syndrome, a disorder with many faces. Clin Genet. (2012) 82:1–11. 10.1111/j.1399-0004.2012.01858.x
- Brady AF, Demirdas S, Fournel-Gigleux S, Ghali N, Giunta C, Kapferer-Seebacher I, et al.. The Ehlers-Danlos syndromes, rare types. Am J Med Genet C Semin Med Genet. (2017) 175:70–115. 10.1002/ajmg.c.31550
- Colombi M, Dordoni C, Venturini M, Ciaccio C, Morlino S, Chiarelli N, et al.. Spectrum of mucocutaneous, ocular and facial features and delineation of novel presentations in 62 classical Ehlers-Danlos syndrome patients. Clin Genet. (2017) 92:624–31. 10.1111/cge.13052
- Guarnieri V, Morlino S, Di Stolfo G, Mastroianno S, Mazza T, Castori M. Cardiac valvular Ehlers-Danlos syndrome is a well-defined condition due to recessive null variants in COL1A2. Am J Med Genet A. (2019) 179:846–51. 10.1002/ajmg.a.61100
- Pires SX, Pereira G, Paiva D, Cordeiro F, Fernandes M, Cotter J. Hyperdynamic Valve: A Rare Case of Ehlers-Danlos Syndrome. J Med Cases. (2021) 12:284–7. 10.14740/jmc3692