Sindromul Beckwith-Wiedemann (BWN)

edubolirare

Sindromul Beckwith-Wiedemann (BWN)

Iulia Simina

Definiţie clinică

Sindromul Beckwith – Wiedemann a fost descris de J. B. Beckwith în 1963 în America şi de H. R. Wiedemann în 1964 în Europa, care au documentat şi comunicat mai mulţi pacienţi ce prezentau semnele acestui sindrom.

BWS este unul dintre sindroamele cu creştere excesivă, caracterizat prin macrosomie, hemihiperplazie, macroglosie, visceromegalie, unele anomalii de dezvoltare interesând mai ales închiderea peretelui abdominal (omfalocel) la care se pot adăuga şi alte anomalii. În afară de sindromul plurimalformativ, pacienţii prezintă şi o susceptibilitate crescută de a dezvolta tumori maligne, în special tumoră Wilms sau nefroblastom.

Frecvenţa bolii

Sindromul nu este foarte rar, într-un studiu din 1970 incidenţa se ridica la 1/13.700 nou nascuţi vii dar se pare că este subestimată, fiind raportată la 1/10.000 în 2013.

Aspecte genetice

BWS are o etiologie complexă, datorându-se erorilor genetice și epigenetice ce pot surveni în regiunea braţului scurt (p) al cromozomului 11 (11p15). Toate aceste erori pot fi distribuite în diferite mozaicuri somatice ceea ce explică unele diferențe fenotipice ale indivizilor ce prezintă aceeaşi anomalie. În regiunea mai sus amintită se găsesc gene implicate în progresia ciclului celular (gene supresoare tumorale) și controlul creșterii somatice ceea ce explică fenotipul de creștere excesivă și apariţia tumorilor (60% din toate tumorile sunt tumori Wilms) la 7,5 – 10% din pacienţii cu BWS.

Regiunea „11p15” este organizată în două domenii: domeniul telomeric ce include genele IGF2 şi H19, controlat de centrul de amprentare IC1 şi domeniul centromeric ce include genele CDKN1C, CDNQ1 şi KCNQ1OT1 care este controlat de centrul de amprentare IC2. Amprentarea genomică este un proces reglat epigenetic prin care se exprimă doar o copie a unei gene, în funcție de sexul părintelui care poartă alela. În mod normal, metilarea (“reducerea la tăcere” a expresiei genelor) are loc în alela paternă la IC1 și în alela maternă la IC2. 

Erorile genetice identificate, tipurile de amprentare paternă sau maternă, explică diferitele aspecte fenotipice ale sindromului:

  • Rearanjamente cromozomiale (duplicații, translocații, deleții sau inversii) în mai putin de 1% din cazuri
  • Izodisomie uniparentală paternă (UPD) de 11p15 în 20 până la 25% din cazuri (prezintă adesea hemihiperplazie şi/sau visceromegalie cu o expresivitate diferită datorită distribuţiilor în mozaic; risc crescut de tumori solide)
  • Mutații punctiforme materne autozomale dominante în gena CDKN1C (reglate de IC2) în 5% din cazurile sporadice și 40% din cazurile familiale (prezintă fenotip tipic BWS, de cele mai multe ori având o distribuţie familială evidentă, foarte frecvent cu omfalocel; risc scăzut de tumoră Wilms şi alte tumori; singura tumoră semnalată a fost neuroblastomul)
  • Defect molecular necunoscut în 10 până la 15% din cazuri

Anomaliile epigenetice descrise sunt:

  • Demetilarea KvDMR1, o regiune la capătul 5’ al genei KCNQ1OT1 (cunoscută şi ca LIT1 sau KvLQT1 – AS), situată în IC2 pe alela maternă în 50 până la 60% din cazuri. Gena se exprimă în mod normal prin alela paternă şi este implicată în reglarea amprentării domeniului centromeric (prezintă mai frecvent omfalocel şi risc relativ scăzut de tumori cum ar fi hepatoblastom, rabdomiosarcom, gonadoblastom, etc;)
  • Hipermetilarea genei H19 (genă supresoare de tumori) pe alela maternă situată în IC1 în 5 până la 10% din cazuri (prezintă mai frecvent hemihiperplazie şi/sau visceromegalie; risc crescut numai de tumoră Wilms)
  • Microdeleţii ale centrelor de amprentare IC1 şi IC2 (frecvenţă necunoscută) care se manifestă tot prin hipermetilarea genei H19 sau demetilarea genei KCNQ1OT1.

Semne clinice

Pentru diagnosticul clinic al BWS se iau în considerare diverse semne care sunt împărțite pe niveluri în funcție de relevanță.

Semnele de nivel 1– fie ca o singură constatare, fie ca o combinație:

  • Macroglosia
  • Omfalocel (uneori denumit și exomphalos)
  • Tumora embrionară, cum ar fi tumora Wilms (unilaterală sau bilaterală), hepatoblastomul sau nefroblastomatoza
  • Hemihiperplazia (creșterea excesivă lateralizată) a unuia sau mai multor segmente ale corpului
  • Macrosomia, definită ca supracreștere pre și/sau postnatală, folosind adesea o limită de > 90 sau > 97
  • Hipoglicemie hiperinsulinemică
  • Citomegalie a cortexului suprarenal, care este considerată patognomonică pentru BWS
  • Alte constatări patologice, inclusiv displazia mezenchimală placentară și adenomatoza pancreatică
  • Istoric familial de ≥1 membru al familiei cu caracteristici clinice care sugerează BWS

Semnele de nivel 2– mai puțin specifice BWS:

  • Visceromegalie, de obicei dintr-un studiu imagistic, cum ar fi ultrasunetele, care implică ≥1 organe intraabdominale, cum ar fi ficatul, rinichii și/sau glandele suprarenale
  • Șant caracteristic pe lobul, indentări posterioare ale helixului urechii
  • Facies caracteristic (fontanelă mare, sutură metopică proeminentă, occiput proeminent, trăsături grosolane, ochi proeminenţi, cute infraorbitale, hipoplazie mediană a feței, despicătură palatină, vermilion subțire al buzei superioare și maxilarul proeminent)
  • Anomalii renale, cum ar fi malformații structurale sau nefrocalcinoză
  • Hernie ombilicală mare care necesită o corecție chirurgicală
  • Alte tumori embrionare, inclusiv rabdomioscarcom, neuroblastom sau tumori suprarenale (feocromocitom, carcinom corticosuprarenal)
  • Hipoglicemie tranzitorie care necesită intervenție medicală

Semnele de nivel 3- susțin diagnosticul de BWS:

  • Hernie ombilicală mică sau diastaza recti
  • Polihidramnios și/sau placentomegalie în timpul sarcinii
  • Naștere prematură
  • Nevus simplex, de obicei pe frunte, glabelă și/sau spatele gâtului și/sau hemangiom (cutanat sau în organe cum ar fi ficatul)
  • Hipoglicemie tranzitorie izolată care nu necesită intervenție medicală
  • Anomalii cardiace structurale sau cardiomegalie
  • Istoricul de reproducere asistată pentru a obține sarcina sau antecedente de subfertilitate la un părinte
  • Frate sau sora proband provenit din sarcină gemelară monozigotă

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic

Un diagnostic de BWS poate fi stabilit cu o constatare clinică de nivelul 1 sau de nivelul 2 ȘI o alterare genetcă sau epigenetică din cele detaliate mai jos.

Diagnosticul clinic al WBS se poate afirma pe criterii clinice. Cele mai multe cazuri prezintă la o analiză atentă numeroase semne, este însă general acceptat că diagnosticul BWS se poate afirma pe existenţa a minimum 2 semne dintre care să fie cel puţin 1 semn de nivel 1.

Diagnosticul poate fi dificil în formele incomplete:

• Anomalia non sindromică cu hipercreştere (implicarea genei IGF2)

• Hemihiperplazia izolată, asociată cu erori ale regiunii 11p15 şi risc tumoral

• În cazurile mai puţin tipice trebuie luate în considerare şi alte sindroame cu hipercreştere cum ar fi:

– Sindromul Simpson – Golabi – Behmel: este o entitate genetică diferită, cu alte baze biochimice şi moleculare şi cu transmitere legată de X. Poate avea macroglosie şi visceromegalie dar prezintă malformaţie congenitală de cord, dismorfie facială diferită cu epicantus şi fante palpebrale mongoloide, mameloane suplimentare, despicături palatine, defecte de segmentare ale organelor (pulmon, ficat, etc)

– Sindromul Perlman, patogeneză necunoscută, transmitere RA, prezintă macrosomie, visceromegalie, hamartoame şi alte tumori renale (posibil Wilms), hiperplazie de pancreas cu hiperinsulinism, defecte posibile ale peretelui abdominal. Are o altă dismorfie facială cu radacina nsului turtită, buza superioară lungă şi răsfrântă, micrognatism, anomalii vasculare şi ale SNC. Este însă mult mai grav, cu mortalitate neonatală mare.

– Sindromul Sotos, deobicei sporadic cazurile sunt mutaţii noi dominante, rare cazuri familiale cu transmitere DA, fiind implicată gena NSD1 situată pe braţul lung al cromozomului 5 (5q35). Prezintă macrosomie, hipercreştere, risc uşor crescut de tumoră Wilms. Are însă o altă dismorfie craniofacială cu gigantism cerebral, frunte înaltă, prognatism, fosetă mentonieră, hipotonie, hiperlaxitate articulară, retard psiho-motor variabil cu tulburări de limbaj şi comportament, posibil convulsii, hidrocefalie internă, mâini şi picioare mari, defecte septale cardiace, vârstă osoasă avansată.

Pentru diagnosticul formelor clinice amintite, evaluarea clinică trebuie dublată de investigaţii genetice corespunzătoare:

  • Analiza citogenetică a regiunii 11p15, eventual dublată de folosirea metodelor FISH (hibridizare fluorescentă in situ) sau a cariotipului care poate pune în evidenţă rarele translocaţii, inversii sau trisomii.
  • Analiza numărului de copii prin SNP microarray pentru regiunea 11p15.5 care utilizează matrice de oligonucleotide și poate detecta deleții sau duplicații mici.
  • Studiile de metilare a regiunilor IC1 și IC2 a regiunii 11p15 din ADN care pot identifica demetilarea IC2 maternă sau hipermetilare IC1 maternă și UPD paternă cu demetilare IC2 și hipermetilare IC1.
  • Secvențierea genică a genei CDKN1C pentru detecția variantelor patogene materne heterozigote sau în panel de multigene care includ gene din regiunea critică BWS.

Sfat genetic

Sfat genetic: 85% din BWS sunt sporadice, iar 15% sunt familiale. În cazurile familiale sindromul se transmite după modelul autozomal dominant cu expresivitate variabilă determinată de fenomenele de amprentare genomică, duplicaţia genelor contigue a regiunii 11p15 şi de mozaicismele somatice realizate. Din cauza heterogenităţii genetice, riscul genetic în familiile cu BWS depinde de tipul erorii genetice care se poate pune în evidenţă la proband:

– În cazul anomaliilor citogenetice, riscul urmaşilor probandului este până la 50% în cazul translocaţiei sau inversiei de origine maternă a regiunii 11p15. Riscul însă nu e bine stabilit în translocaţiile echilibrate de origine paternă a aceleiaşi regiuni.

– În cazul UPD paterne a regiunii 11p15, riscul de recurenţă este foarte mic deoarece aceasta rezultă ca urmare a unui eveniment postzigotic.

– În cazul mutaţiei genei CDKN1C, mama BWS are un risc de până la 50% a recurenţei sindromului la urmaşi. Datorită amprentării paterne, tatăl BWS are un risc teoretic 0% de a transmite boala la urmaşi, totuşi 50% dintre ei vor fi purtători ai mutaţiei. Fetele purtătoare datorită amprentării materne vor transmite boala la generaţia următoare.

În familiile cu recurență a BWS, variantele patogene CDKN1C moștenite materne reprezintă aproximativ 40% din modificările genetice, iar variantele cu numărul de copii moștenite patern sau matern, inclusiv duplicațiile sau delețiile mici ale 11p15.5 reprezintă aproximativ 9% din modificările genetice.

S-au descris câteva cazuri familiale cu modificări epigenetice, demetilarea genei KCNQ1OT1 (chiar şi microdeleţia genei KCNQ1OT1), hipermetilarea genei H19, microdeleţia IC1.

În toate cazurile s-a constatat o transmitere pe linie maternă a anomaliei. Datorită frecvenţei necunoscute a microdeleţiilor IC1 şi IC2, calcularea precisă a riscului genetic în aceste anomalii nu este posibilă.

Diagnostic prenatal și preimplantare

Momentul optim pentru determinarea riscului genetic și consilierea genetică cu privire la testarea prenatală este înainte de sarcină.

Diagnosticul prenatal al BWS este posibil cu ajutorul investigaţiei echografice fetale care poate pune în evidenţă excesul de creştere sau defectele peretelui abdominal. Diagnosticul citogenetic prenatal poate pune în evidenţă translocaţiile, inversiile şi duplicaţiile. Diagnosticul prenatal molecular poate depista UPD paterne sau chiar mutaţiile genei CDKN1C. Modificările de metilare pot fi detectate în amniocite cultivate, însă sunt raportate și rezultate fals negative. De asemenea, testarea genetică preimplantare poate fi posibilă pentru o alterare genomică familială patogenă, dar nu și pentru evaluarea stării de metilare. Ar trebui efectuată consiliere genetică cu privire la limitările potențiale ale testării prenatale pentru modificări epigenetice.

Evoluţie şi prognostic

Evoluţia şi prognosticul BWS depind nu numai de precocitatea diagnosticului clinic care necesită supravegherea pacientului ci şi de acurateţea investigaţiilor citogenetice sau moleculare care pot oferi date despre corelația genotip-fenotip.

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire

Fenomenele de hipercreştere ce au un debut prenatal şi evoluează în copilărie se vor atenua treptat şi vor dispărea la vârsta adultă.

Omfalocelul trebuie tratat chirurgical imediat după naştere.

În primele zile după naştere, la nou născutul cu BWS se monitorizează glicemia (la fiecare 6 ore) pentru evitarea crizelor hipoglicemice ce pot lăsa sechele neurologice serioase.

Macroglosia se poate trata chirurgical de o echipă maxilofacială.

Supravegherea anticanceroasă este foarte importantă şi destul de dificilă la pacientul cu BWS (8% dezvoltă tumori) mai ales în primii 6 ani de viaţă, dar fiecare subgrup molecular este asociat cu o incidență tumorală și tipuri diferite de tumori. Severitatea modificărilor fenotipice, mai ales hemihiperplazia şi visceromegalia sunt uneori (dar nu obligatoriu) asociate cu creşterea riscului relativ de evoluţie canceroasă. Investigaţiile moleculare, (vezi „aspectele genetice”) ne permit astăzi sa apreciem dacă un pacient cu BWS prezintă un risc crescut sau scăzut de evoluţie tumorală şi chiar în particular de tumoră Wilms. Pe această bază s-au elaborat astfel pentru copiii cu WBS protocoale de screening şi management anticanceros.

Asociația Americană pentru Cercetarea Predispoziției la Cancerul Pediatric (AACR-CCPW) propune:

  • La pacienţii cu defecte telomerice ale regiunii 11p15 (30% din cazuri), se recomandă echografie abdominală și renală la fiecare 3 luni, alternând cu consultul clinic în primii 4 ani de viaţă.
  • La pacienţii cu defecte centromerice (70% din cazuri) se recomandă examen clinic lunar în primul an de viaţă şi examen echografic abdominal și renal, la fiecare 3 luni, urmat de consultaţie clinică în primii 4-7 ani de viaţă.
  • Nivelul alfa – fetoproteinei plasmatice (AFP) poate fi utilizat ca indicator de rutină în supravegherea antitumorală cu frecvența la 3 luni la toți pacienții până în 4 ani. Nivelul crescut al acesteia trebuie interpretat în funcţie de nivelul specific general al copiilor cu WBS deoarece AFP este mai crescută în general la copiii cu WBS decât la copiii normali din populaţie.
  • Pacienții cu variante patogene ale CDKN1C ar trebui să primească, de asemenea, screening pentru neuroblastom, care include VMA/HVA de urină și radiografie toracică la fiecare 3 luni până la a șasea aniversare, apoi la fiecare 6 luni de la vârsta de 6-10 ani, în plus față de imagistica abdominală și screening-ul AFP.

Defecte cardiace apar la până la 13-20% dintre pacienții cu BWS și există o incidență mai mare a bolilor cardiace congenitale comparativ cu populația generală pediatrică. Defectele anatomice minore trebuie monitorizate prin ecocardiogramă până la rezolvarea spontană, dar defectele mai severe ar putea necesita o corecție chirurgicală.

Pacienții cu BWS au de obicei o dezvoltare cognitivă normală și un diagnostic diferențial mai larg trebuie luat în considerare la pacienții cu tulburare de creștere excesivă și dificultăți de învățare fără o anomalie 11p15.

Viaţa cotidiană

Diagnosticul de BWS poate afecta pacienții și familiile din punct de vedere psihologic și social. Riscul crescut de tumori și protocolul de supraveghere pot provoca anxietate crescută, dar un sondaj efectuat părinților unor copii cu BWS a arătat că screening-ul tumorii scade îngrijorarea și nu este împovărător.

REFERINȚE

  1. KH, Kupa J, Duffy KA, Kalish JM. Diagnosis and Management of Beckwith-Wiedemann Syndrome. Front Pediatr. 2020 Jan 21;7:562. doi: 10.3389/fped.2019.00562.
  2. Shuman C, Kalish JM, Weksberg R. Beckwith-Wiedemann Syndrome. 2000 Mar 3 [updated 2023 Sep 21]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2024.
  3. Mussa A, Russo S, De Crescenzo A, Chiesa N, Molinatto C, Selicorni A, Richiardi L, Larizza L, Silengo MC, Riccio A, Ferrero GB. Prevalence of Beckwith-Wiedemann syndrome in north west of Italy. Am J Med Genet A. 2013;161A:2481-6.
  4. MacFarland SP, Duffy KA, Bhatti TR, Bagatell R, Balamuth NJ, Brodeur GM, Ganguly A, Mattei PA, Surrey LF, Balis FM, Kalish JM. Diagnosis of Beckwith-Wiedemann syndrome in children presenting with Wilms tumor. Pediatr Blood Cancer. 2018; 65:e27296.
  5. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, Grody WW, Hegde M, Lyon E, Spector E, Voelkerding K, Rehm HL, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17:405-24.
  6. Duffy KA, Cielo CM, Cohen JL, Gonzalez-Gandolfi CX, Griff JR, Hathaway ER, Kupa J, Taylor JA, Wang KH, Ganguly A, Deardorff MA, Kalish JM. Characterization of the Beckwith-Wiedemann spectrum: diagnosis and management. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2019a;181:693-708.
  7. Brioude F, Kalish JM, Mussa A, Foster AC, Bliek J, Ferrero GB, Boonen SE, Cole T, Baker R, Bertoletti M, Cocchi G, Coze C, De Pellegrin M, Hussain K, Ibrahim A, Kilby MD, Krajewska-Walasek M, Kratz CP, Ladusans EJ, Lapunzina P, Le Bouc Y, Maas SM, Macdonald F, Õunap K, Peruzzi L, Rossignol S, Russo S, Shipster C, Skórka A, Tatton-Brown K, Tenorio J, Tortora C, Grønskov K, Netchine I, Hennekam RC, Prawitt D, Tümer Z, Eggermann T, Mackay DJG, Riccio A, Maher ER. Expert consensus document: clinical and molecular diagnosis, screening and management of Beckwith-Wiedemann syndrome: an international consensus statement. Nat Rev Endocrinol. 2018;14:229-49.