Distrofia Musculară Facio-Scapulo-humerală

Distrofia Musculară Facio-Scapulo-humerală

Distrofia musculară facioscapulohumerală (FSHD – FacioScapuloHumeral Distrophy) este a treia cea mai frecventă distrofie musculară. Aceasta implică scăderea forței musculare progresive și hipotonia  mușchilor faciali (facio), precum și a umărului și mușchii brațului (scapulohumeral).

Manifestări clinice

Distrofia musculară facioscapulohumerală (FSHD) este caracterizată prin slăbiciune musculară progresivă care implică fața, mușchii scapulari, brațul superior, piciorul inferior (mușchii peronei) și centura șoldului. Frecvent se observă asimetrie a faciesului, membrelor și umărului.

Vârsta de debut poate fi variabilă. Mai mult de 50% dintre persoanele cu FSHD prezintă simptome până la vârsta de 20 de ani. 20% dintre persoanele afectate ajung să aibă nevoie de un scaun cu rotile.

Regiunea scapulară este cea mai comună prezentare inițială; slăbiciunea preferenţială a muşchiului trapez inferior are ca rezultat mişcarea caracteristică ascendentă a scapulei atunci când se încearcă flexia sau abducția braţelor. Umerii tind să se încline înainte cu claviculele drepte și atrofia mușchilor pectorali.

Persoanele afectate pot prezenta slăbiciune facială, cu simptome mai pronunțate în mușchii faciali inferiori decât în ​​cei superiori. Primele semne sunt adesea dificultatea de a fluiera sau de a dormi cu ochii parțial deschiși. Mușchii extraoculari, mușchii pleoapelor și muschii bulbari sunt cruțați. Mușchii deltoizii rămân minim afectati până mai târziu în cursul bolii; Bicepsul și tricepsul sunt implicați selectiv, rezultând atrofia brațului superior, ceea ce duce la apariția semnului „brațelor Popeye”.

Slăbiciunea mușchilor abdominali are ca rezultat protuberanța abdomenului și lordoza lombară exagerată. Mușchii abdominali inferiori sunt implicați selectiv, rezultând semnul Beevor (deplasarea în sus a ombilicului la flexia gâtului în decubit dorsal).

Picioarele sunt implicate variabil, cu slăbiciune a mușchilor peronieri, cu sau fără slăbiciune a mușchilor centurii șoldului, ceea ce duce la căderea piciorului.

Funcția senzitivă este adesea păstrată. Disfuncția respiratorie este relativ neobișnuită.

Alte manifestări:

  • Vasculopatie retiniană – defect în vascularizarea retinei periferice, telangienctazie vaselor sangvine, microanemvrisme ce pot fi vizibile la angiografie;
  • Audiogramă anormală, hipoacuzie neurosenzorială (aproximativ 15% din pacienții cu FSHD;
  • Predispoziție spre tahiaritmii atriale;
  • Durere cronică (1).

Manifestări atipice:

  • Debutul bolii cu cruțarea simptomelor de la nivelul faciesului;
  • Debut infantil cu evoluție severă rapid progresivă (1).

Distrofia musculară facioscapulohumerală (FSHD) trebuie suspectată la persoanele cu următoarele manifestări clinice:

  • Slăbiciune musculară  care implică predominant mușchii faciali, scapulari sau dorsoflexorii piciorului, fără slăbiciune asociată a mușchilor oculari sau bulbari. Slăbiciunea musculară este adesea asimetrică;
  • Progresia slăbiciunii musculare după sarcină;
  • Diagnosticul prealabil de miopatie inflamatorie refractară la imunosupresie;
  • Istoric familial de FSHD (1) .
  • Concentrația serică a creatinkinazei (CK) este moderat crescută la persoanele cu FSHD și, de obicei, nu depășește de trei până la cinci ori limita superioară a normalului. Valori serice ale CPK >1500 UI/L sugerează un diagnostic alternativ;
  • EMGmodificări miopatice ușoare ale mușchilor simptomatici;
  • Biopsia musculară – modificări miopatice cronice nespecifice. Reacția inflamatorie mononucleară, de obicei perivasculară, este observată la  până la 40% din cazurile cu FSHD. Biopsia musculară este efectuată la persoanele la care FSHD este suspectată, dar nu este confirmată prin teste genetice moleculare (1) .

Diagnosticul de FSHD este stabilit la un proband care are una dintre următoarele caracteristici identificate prin testare genetică moleculară:

  • FSHD1 (~95% din FSHD). O contracție patogenă heterozigotă a regiunii D4Z4 în regiunea subtelomerică a cromozomului 4q35
  • FSHD2 (~5% din FSHD). Hipometilarea regiunii D4Z4 în regiunea subtelomerică a cromozomului 4q35, ca urmare a uneia dintre următoarele:
  • variantă heterozigotă patogenă (sau probabil patogenă) în gena SMCHD1 (<5% dintre persoanele cu FSHD; ~85% dintre persoanele cu FSHD2) (2);
  • variantă heterozigotă patogenă (sau probabil patogenă) în gena DNMT3B (3);
  • Cauza necunoscută a hipometilării regiunii D4Z4 la 4q35 (4), (1).
  • Alele normale. Un locus D4Z4 cu ≥12 unități repetate sau un locus D4Z4 cu orice număr de unități repetate pe un haplotip nepermisiv;
  • Alele contractate, cu penetranță redusă. Un locus D4Z4 care are zece sau 11 unități repetate și se află pe un haplotip permisiv;
  • Alele contractate, cu penetranță totală. Un locus D4Z4 care are ≤9 unități repetate ȘI se află pe un haplotip permisiv (1).

Testarea genetică moleculară include:

  • Analiza țintită a numărului de repetări din matricea D4Z4 din regiunea subtelomerică a cromozomului 4q35. Tehnica utilizată este metoda Southern blot, dar pot fi utilizate și tehnici moleculare combinate (5), (1).
  • Analiza de haplotip. Aceasta este recomandată concomitant cu analiza țintită D4Z4 pentru a determina dacă o alelă anormală este prezentă pe un haplotip permisiv sau nepermisiv, distal de ultima repetare D4Z4. Un haplotip permisiv este necesar pentru a confirma diagnosticul de FSHD1. Prezența unui tablou clinic sugestiv pentru FSHD, dar fără scurtarea numărului de repetări D4Z4 și cel puțin 1 alelă cu haplotip permisiv, ridică posibilitatea pentru FSHD2 (1).
  • Studii de metilare ADN. Acestea se recomandă în cazul în care numărul de repetări D4Z4 este normal, dar cu prezența unui haplotip permisiv. Hipometilarea D4Z4 sugerează prezența unei variante genetice patogene în gena SMCHD1 sau DNMT3B (1).
  • Testare prin secvențiere NGS. Secvențierea NGS se recomandă la pacienții cu defecte de metilare D4Z4 pentru a detecta deleții/inserții intragenice mici sau variante de tip missense, nonsense, sau splice site în genele SMCHD1 sau DNMT3B (1).
  • Distrofie musculară forma centurilor
  • Distrofia miotonică de tip 1, Distrofia miotonicp de tip 2
  • Miopatie miofibrilară
  • Miozită cu corpi de incluziune
  • Boala Pompe/deficit de maltaza acidă
  • Dispensarizare neurologică
  • Dispensarizare pneumologică
  • Evaluare oftalmologică
  • Evaluare audiologică
  • Evaluare cardiologică
  • Tratamentul slăbiciunii musculare: Fizioterapie, orteză picior/gleznă, terapie ocupațională
  • Tratamentul durerii: AINS/antidepressive/ medicație anticonvulsivantă
  • Suport ventilator în caz de hipoventilație
  • În keratite – lubrifianți oculari
  • Tratamentul retinopatiei exudative
  • Terapii standard pentru hipoacuzie

În prezent nu există tratament pentru FSHD. Cu toate acestea, au fost efectuate studii preclinice pentru a evalua eficiența terapiilor pe bază de ARN interferent. Losmapimod este un inhibitor a protein kinazei activată  miogen p38α/β (MAPK) ce s-a dovedid că reduce expresia DUX4 în studii preclinice.

70-90% din cazurile cu Distrofia musuculară facioscapulohumerală de tip 1 (FSHD1) se transmit  în mod autozomal dominant. Astfel, este suficient ca unul din părinţi să transmită gena bolnavă pentru ca boala să apară la 50% din copiii cuplului respectiv. Acordarea sfatului genetic este dificil în cazurile sporadice.

Distrofia musculară facioscapulohumerală de tip 2 este moștenită în mod digenic. FSHD2 rezultă în urma statusului de heterozigot compus pentru o variantă patogenă în gena SMCHD1 sau în gena DNMT3B și o alelă permisivă FSHD-DUX4. Se recomandă testarea genetică a părinților probandului pentru a determina statusul genetic al acestora, ce permite o evaluare fiabilă a riscului de recurență.

1.         Preston MK, Tawil R, Wang LH. Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, et al, editors GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1999. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1443/

2.         Lemmers RJ, Goeman JJ, van der Maarel SM et al. Inter-individual differences in CpG methylation at D4Z4 correlate with clinical variability in FSHD1 and FSHD2. Hum Mol Genet. 2015;24:659–69.

3.         van den Boogaard ML, Lemmers RJLF,van der Maarel SM et al. Mutations in DNMT3B modify epigenetic repression of the D4Z4 repeat and the penetrance of facioscapulohumeral dystrophy. Am J Hum Genet. 2016;98:1020–9.

4.         Lemmers RJ, O’Shea S, Padberg GW, Lunt PW, van der Maarel SM. Best practice guidelines on genetic diagnostics of Facioscapulohumeral muscular dystrophy: Workshop 9th June 2010, LUMC, Leiden, The Netherlands. Neuromuscul Disord. 2012a;463–70.

5.         Lemmers RJLF, van der Vliet PJ, Vreijling JP, Henderson D, van der Stoep N, Voermans N, van Engelen B, Baas F, Sacconi S, Tawil R, van der Maarel SM. Cis D4Z4 repeat duplications associated with facioscapulohumeral muscular dystrophy type 2. Hum Mol Genet. 2018;27.