Distrofia Musculară Emery-Dreifuss

Distrofia Musculară Emery-Dreifuss

Iulia Sabau

Manifestări clinice

Distrofia musculară Emery-Dreifuss forma autozomal dominantă și forma legată de X, au manifestări similare, dar nu identice.

Distrofia musculară Emery-Dreifuss este caracterizată de traida clinică:

  • Contracturi articulare. În forma legată de X, contracturile articulare sunt de obicei primul semn, iar în forma autozomal dominantă acestea pot apărea după debului slăbiciunii musculare. Contracturile articulare predomină la nivelul coatelor, gleznelor și mușchilor cervicali posteriori (responsabili de limitarea flexiei gâtului urmată de limitarea mișcării întregii coloane). Gradul și progresia contracturilor sunt variabile și nu întotdeauna legate de vârstă
  • Slabiciune musculară lent progresivă apare inițial în teritoriul humero-peroneal, cu extindere ulterior la mușchii umărului și centurii pelvine.
  • Afectare cardiacă – Manifestările cardiace apar de obicei spre sfârșitul celei de-a doua/a treia decade de viață și pot include palpitații, presincopă și sincopă, toleranță scăzută la efort, insuficiență cardiacă congestivă, aritmii supraventriculare, tulburări de conducere atrioventriculare, aritmii ventriculare, cardiomiopatie dilatativă sau hipertrofică. În toate formele de distrofie musculară Emery-Dreifuss (X-linkată, autozomal recesivă, autozomal dominantă), pacienții sunt expuși riscului de embolie cerebrală și moarte subită.
  • Electromiografia arată de obicei un traseu miopatic cu studii de conducere nervoasă normală, dar au fost descrise și modele neuropatice atât pentru forma autozomal dominantă, cât și legată de X.
  • CT/RMN muscular. Au fost raportate constatări caracteristice în mușchii gambei și ai coapsei. De asemenea, a fost raportat infiltrarea stratului lipidic muscular, în principal în mușchii paravertebrali, fesieri, cvadriceps, biceps, semitendinos, semimembranos, adductor major, soleus și gastrocnemian.
  • Creatifosfokinaza musculară – are valori normale sau moderat crescute (2-20x valoarea normală). Valori ușor crescute apar de obicei în stadiile incipiente ale bolii.
  • Examen histopatologic muscular – prezintă modificări nespecifice miopatice sau distrofice ce includ variația dimensiunii fibrelor, creșterea nucleilor interni, creșterea țesutului conjunctiv endomisium și a fibrelor necrotice. Microscopia electronică poate dezvălui modificări specifice în arhitectura nucleară. Miopatiile legate de LMNA pot prezenta modificări inflamatprii. Biopsia musculară este acum rar efectuată în scopuri de diagnostic din cauza lipsei de specificitate a modificărilor observate.
  • Imunodetecția cu emerină. La indivizii normali, emerina este exprimată peste tot pe membrana nucleară.
    • La persoanele cu distrofie musculară Emery-Dreifuss legată de X, emerina este absentă în 95% din cazuri.
    • La femeile purtătoare de distrfie musculară Emery-Dreifuss legată de X, emerina este absentă în proporții variate în nuclee, ceea ce poate fi observat la imunofluorescență. Cu toate acestea, Western blot nu este de încredere în detectarea statusului de purtător.
    • La persoanele cu distrofie muscularp Emery-Dreifuss forma autozomal dominantă, emerina este exprimată în mod normal.
  • Imunodetecția FHL1. Cele trei izoforme ale FHL1 (A, B sau C) sunt exprimate ubicuitar în citoplasmă, dar și în nucleu. Izoformele pot fi detectate prin imunoflorescență și/sau western blot din biopsia musculară a mioblaștilor, fibroblaștilor sau cardiomiocitelor.
    • La pacienții cu distrofie musculară Emery-Dreifuss FHL1 legată de X, FHL1 este absent sau scăzut.
    • La femeile purtătoare se așteaptă ca FHL1 să aibă expresie variabilă.

Distrofia musculară Emery-Dreifuss trebuie suspectată în prezența traidei clinice:

  • Contracturi precoce ale flexorilor cotului, tendoanelor lui Ahile și extensorilor gâtului care au ca rezultat limitarea flexiei gâtului, urmată de limitarea extensiei întregii coloane vertebrale
  • Slăbiciune musculată progrsivă și lentă, tipic la nivelul mușchilor humero-peroneali/scapulo-peroneali în stadiile incipiente
  • Boli cardiologice cu defecte de conducere și aritmii: Fibrilația atrială, flutterul atrial, aritmiile supraventriculare și ventriculare, blocurile atrio-ventriculare, Cardiomiopatia dilatată sau hipertrofică

Debutul bolii este de obicei între 5 și 10 ani, rar înainte de vârsta de 5 ani.

Istoricul familial poate fi pozitiv.

Diagnosticul de Distrofie musculară Emery Dreifuss este stabilit  la un pacient cu tablou clinic sugestiv și rezultat pozitiv la testarea genetică moleculară. Acest rezultat pozitiv poate fi stabilit în una din următoarele situații:

  • Statusul de hemizigot pentru o variantă genetică patogenă sau probabil patogenă) în gena EMD sau FHL1
  • Statusul de heterozigot pentru o variantă genetică patogenă sau probabil patogenă) în gena LMNA
  • Statusul de homozigot/heterozigot compus (mai rar) pentru o variantă/variante patogene (sau probabil patogene) în gena LMNA

Distrofia musculară Emery-Dreifuss este determinată de variante patogene (sau probabil patogene) în una din genele EMD, FHL1, LMNA. Deși nu este complet elucidat, 2 mecanisme principale se cunoasc a fi implicate în patogeneza distrofiei musculare Emery-Dreifuss: modificarea integrității structurale datorită stresului mecanic prezent în mușchiul scheletic și cardiac, precum și modificarea expresiei genice determinate de organizare anormală a cromatinei ce este asociată cu alterarea diferențierii/proliferării celulelor musculare sau a căilor de semnalizare.

Boala se poate transmite atât după modelul recesiv legat de cromozomul X, cât și în mod autozomal.

În modul recesiv legat de X, mamele sunt purtătoare, adesea fără semne de boală aceasta afectând în principal băieţii. Genele care se transmit recesiv, legat de X, se află mai frecvent pe unul dintre cromozomii X ai mamei.Datorită inctivării randomizate a cromozomului X boala se poate însă manifesta la 10 – 20% dintre femeile purtătoare sub forma slăbiciunii musculare discrete şi / sau cardiomiopatiei.

În familiile afectate boala poate să sară o generaţie. La cazurile fără istoric familial poate apare ca urmare a unei mutaţii de novo.

În formele autozomale, boala se transmite după modelul autozomal dominant (AD) de la un singur părinte afectat sau mai rar după modelul autozomal recesiv (AR) situţie în care ambii părinţi sunt purtători ai mutaţiei.

Trăsăturile care diferenţiază forma autozomal dominantă determinată de deficitul de lamin A/C de forma legată de cromozomul X ( prin deficit de emerină) sunt :

  • gradul de severitate obişnuit mai redus al manifestărilor scheletice
  • afectarea predilectă a membrelor inferioare
  • slabiciune musculară prezentă anterior contracturilor şi retracţiilor tendinoase
  • asocierea mai frecventă a cardiomiopatiei şi insuficienţei cardiace.

În formele homozigote de deficit de LMNA, forme rare cu model de transmitere AR în care boala se moşteneşte de la ambii parinţi, fenotipul este sever, manifestat prin: hipokinezie fetală (mişcari intrauterine lente ale fătului), hipoplazie pulmonară şi artrogripoză prezente de la naştere.

Testarea genetică moleculară presupune testarea prin secvențiere de nouă generație – fie secvențierea unei singure gene, fie secvențierea în panel de gene (care să cuprindă genele asociate cu Distrofia musculară Emery-Dreifuss: LMNA, EMD, FHL1), fie testare genomică largă – secvențiere exom (WES), secvențiere genom (WGS). Secvențierea genomică comprehensivă se utilizează, de obicei, în cazurile cu manifestări atipice.

  • Distrofia musculară facioscapulohumerală
  • Miopatii din spectrul genei TTN
  • Distrofie musculară LAMA2
  • Distrofie miotonică tip 1/tip 2
  • Distrofinopatii
  • Distrofia musculară forma centurilor cu implicare cardiacă

O data stabilit diagnosticul de distrofie musculară Emery-Dreifuss, pacientul trebuie urmărit în echipă multidisciplinară, astfel:

  • Dispensarizare cardiologică – efectuare EKG, holter EKG, ecocardiografie, RMN cardiac, studiu electrofiziologic
  • Dispensarizare pneumologică – evaluarea funcției respiratorii
  • Evaluare musculoscheletală – evaluarea integrității articulare de către fizioterapeut sau medicul ortoped
  • Evaluarea funcției metabolice – glicemie, colesterolemie, insulinemie, trigliceridemie
  • Consultație genetică medicală

Pacientul cu distrofie musculară Emery-Dreifuss trebuie să efectueze:

  • Consult cardiologic anual
  • Consult pneumologic 1 la 2-3 ani, dacă este normal/ anual, daca este anormal
  • Tratament specific pentru afectarea cardiacă
  • Operații ortopedice
  • Ajutoare mecanice – bastoane, orteze, scaune cu rotile
  • Fiziokinetoterapie și exerciții de întindere musculară pentru a promova mobilitatea și pentru a ajuta la prevenirea contracturilor

Sfat genetic

Sfatul genetic este util pentru a evalua riscul de apariţie al bolii la un nou membru de familie. În formele cu transmitere legată de X, băieţii pot să fie bolnavi iar fetele purtatoare. Un băiat provenit din mamă purtătoare a mutaţiei are un risc de 50% de a moşteni mutaţia şi în consecinţă de a dezvolta boala. 50% dintre fete pot să fie la rândul lor purtătoare. Toate fetele unui tată cu distrofie musculară Emery Dreifuss vor fi purtătoare ale mutaţiei şi pot transmite astfel boala urmaşilor lor.

În cazul formelor cu transmitere autozomală riscul de recurenţă al bolii la descendenţi este diferit, în funcţie de tipul genei. Dacă gena este dominantă riscul este de 50%, pentru fiecare dintre copii, dacă gena este recesivă riscul este de 25%, pentru fiecare sarcină.

Diagnostic prenatal

Teoretic este posibil, se indică în familiile cu anamneză pozitivă şi mutaţie caracterizată la membrii familiei şi constă în teste moleculare de identificare a mutaţiei.

Evoluţia bolii este lentă, progresivă. Slăbiciunea musculară, primul semn şi totodată trăsătura esenţială a bolii, se accentuează cu vârsta deteminând pierderea în timp a funcţiei musculare şi a capacităţii de execuţie a anumitor mişcări. Atrofia musculară este de asemenea progresivă.

1.         Bonne G, Leturcq F, Ben Yaou R. Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, et al, editors GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2004.