Distrofia musculară Duchenne

Introducere

Distrofia musculară Duchenne (DMD) este una dintre cele mai severe forme de distrofie musculară moștenită. Este cea mai frecventă boală neuromusculară ereditară și nu prezintă o predilecție pentru nicio rasă sau grup etnic. Mutațiile genei distrofinei duc la degenerarea progresivă a fibrelor musculare și slăbiciune. Această slăbiciune se poate prezenta inițial cu dificultăți în ambulare, dar progresează progresiv într-o asemenea măsură încât pacienții afectați nu sunt capabili să desfășoare activități din viața de zi cu zi și trebuie să folosească scaune cu rotile. Complicațiile cardiace și ortopedice sunt frecvente, iar decesul survine de obicei în anii douăzeci din cauza slăbiciunii mușchilor respiratori sau a cardiomiopatiei. Terapia actuală este centrată pe tratamentul cu glucocorticoizi și pe fizioterapie pentru a preveni complicațiile ortopedice.

Etiologie

DMD este o boală genetică cauzată de mutația genei distrofinei, localizată pe cromozomul Xp21. Se moștenește ca o trăsătură recesivă legată de X; cu toate acestea, aproximativ 30% din cazuri se datorează unor noi mutații.

Mutațiile genei distrofinei duc la boli cunoscute sub numele de distrofinopatii, care includ distrofia musculară Duchenne, distrofia musculară Becker și o formă intermediară. Mutațiile au ca rezultat o producție limitată a proteinei distrofină, ceea ce duce la pierderea integrității membranei miofibrelor cu cicluri repetate de necroză și regenerare. Țesutul conjunctiv fibros și grăsimea înlocuiesc progresiv mușchii conducând la caracteristici clinice.

Femelele purtătoare nu prezintă nicio dovadă de slăbiciune musculară; cu toate acestea, au fost descrise purtătoare de sex feminin simptomatice. Aproximativ 2,5% până la 20% dintre femeile purtătoare pot fi afectate. Acest lucru poate fi explicat prin ipoteza Lyon în care cromozomul X normal devine inactivat, iar cromozomul X cu mutația este exprimat.

Purtătoarele de sex feminin pot deveni simptomatice dacă sunt asociate cu sindromul Turner (45X) sau cariotipul Turner mozaic, translocații echilibrate ale autozomului X cu puncte de întrerupere în cadrul genei distrofinei și inactivarea preferențială a X normal și femele cu un cariotip normal, dar cu inactivare non-aleatorie a cromozomului X. cu expresia diminuată a alelei normale de distrofină.

Gena distrofinei este una dintre cele mai mari gene din genomul uman. Conținând 79 de exoni ai unei secvențe de codificare și 2,5 Mb de ADN, această genă codifică proteina distrofină care măsoară 427 kDa.

Cele mai multe variante patogene sunt deleții și dublări, iar aceasta reprezintă 70% până la 80% din totalul variantelor cauzatoare de boală. Mutațiile punctiforme sunt observate la 20% până la 30% dintre pacienți.

Distrofina este exprimată în mușchiul striat și cardiac, precum și în creier și retină. Distribuția în creier este mai mică decât cea în mușchi; cu toate acestea, acest lucru explică unele dintre manifestările sistemului nervos central ale acestei boli.

Epidemiologie

Deoarece DMD este moștenit ca o manieră recesivă legată de X, băieții sunt afectați mai frecvent decât fetele. Incidența estimată este de 1 din 3600 de bărbați născuți vii. Este una dintre cele mai frecvente și mai severe miopatii congenitale.

Fiziopatologia

Distrofina este o proteină mare citoscheletică care facilitează interacțiunile dintre citoschelet, membrana celulară și matricea extracelulară. Este situat la nivelul membranei plasmatice atât în țesuturile musculare, cât și în cele non-musculare. Distrofina este o parte critică a complexului distrofină-glicoproteină (CDG), care joacă un rol important ca unitate structurală a mușchilor. În DMD, atât proteinele distrofină, cât și CDG lipsesc, ceea ce duce la fragilitate și permeabilitate excesivă a membranei, dereglarea homeostaziei calciului, deteriorarea oxidativă. Acești factori joacă un rol crucial în necroza celulelor musculare. Pe măsură ce pacienții cu DMD îmbătrânesc, capacitatea de regenerare a mușchilor pare a fi epuizată, iar țesutul conjunctiv și adipos înlocuiește treptat fibrele musculare.

Histopatologie

O biopsie musculară va demonstra proliferarea țesutului conjunctiv endomisial, degenerarea împrăștiată și regenerarea miofibrelor, necroza fibrelor musculare cu infiltrat de celule mononucleare și înlocuirea mușchilor cu țesut adipos și grăsime.

Istorie și fizică

Dezvoltarea în primii câțiva ani de viață este de obicei normală, cu reperele atinse într-un ritm ușor întârziat, dacă nu normal. Cu toate acestea, viteza de creștere este mai lentă, ceea ce duce la o statură mică. La vârsta de sugar poate fi prezentă hipotonie ușoară, iar controlul slab al capului la un sugar poate fi un semn inițial. Pacienții nu au facies atipic. Slăbiciunea și dificultatea în deambulare apar de obicei pentru prima dată între 2 și 3 ani de viață. Acest lucru se manifestă prin mers pe vârfuri, dificultăți de alergare, urcat pe scări și căderi frecvente. Slăbiciunea este mai pronunțată în mușchii proximali decât distali și membrele inferioare mai mult decât cele superioare.

La pacienţii ambulați, se observă o incidenţă crescută a fracturilor ca urmare a căderilor frecvente.

Apar lordoza lombară și scolioza cu contracturi musculare. Ca urmare a scoliozei, funcția pulmonară poate fi afectată, ceea ce poate duce la compromiterea functiei pulmonare. Pot fi observate contracturi ale gleznelor, genunchilor, șoldurilor și coatelor.

Mărirea gambelor cu pierderea mușchilor coapsei are ca rezultat pseudohipertrofia gambelor, care este o caracteristică clasică. În afară de gambe, poate fi observată hipertrofia limbii și a mușchilor antebrațului, dar sunt mai puțin clasice.

Mersul leganat este obișnuit, iar pacienții sunt nevoiti să folosească un scaun cu rotile până la vârsta de 12 ani. Slăbiciunea faringiană poate duce la episoade de aspirație, regurgitare nazală a lichidelor și o calitate nazală a vocii. Incontinența de urină și scaune din cauza slăbiciunii sfincterului uretral și anal este mai puțin frecventă și, dacă este prezentă, este o manifestare tardivă.

Rareori, hipertermia malignă după anestezie poate fi un semn de prezentare. Purtătoarele de sex feminin simptomatice pot avea un debut precoce și distrofie musculară progresivă.

Dizabilitate intelectuală

Deficiența intelectuală este observată la toți pacienții; cu toate acestea, doar 20% până la 30% dintre pacienți au un coeficient de inteligență (IQ) mai mic de 70. Gradul de afectare nu se corelează cu severitatea bolii. Majoritatea pacienților au doar o formă ușoară de tulburări de învățare și pot funcționa într-o clasă obișnuită. Epilepsia este mai frecventă decât în populația generală și, mai puțin frecvent, a fost descris un comportament asemănător autismului.

Cardiomiopatie asociată DMD

Simptomele cardiomiopatiei se pot dezvolta la începutul adolescenței și sunt prezente la aproape toți pacienții peste douăzeci de ani. Alte manifestări pot fi tahicardia persistentă și insuficiență cardiacă, poate prezentând semne. La pacienții afectați, cardiomiopatia dilatativă se caracterizează prin fibroză extinsă a peretelui ventricular posterobazal stâng. Pe măsură ce boala progresează, fibroza se poate răspândi pe peretele liber lateral al ventriculului stâng. Odată cu implicarea mușchiului papilar posterior, poate apărea o insuficiență mitrală semnificativă. Pot fi observate anomalii de conducere inter și intraatrială, posibil implicând nodul AV. Aritmiile, în special aritmiile supraventriculare, sunt, de asemenea, asociate cu dezvoltarea cardiomiopatiei.

Examenul fizic arată pseudohipertrofie a mușchiului gambei și ocazional a mușchiului cvadriceps. Se poate observa scurtarea tendonului lui Ahile, iar pacientul poate prezenta hiporeflexie sau areflexie. Reflexele gleznei sunt păstrate până târziu în boală, cu excepția cazului în care se dezvoltă contracturi. Reflexele tendoanelor adânci la genunchi (DTR) sunt mai puțin rapide decât glezna și pot fi pierdute până la vârsta de 6 ani. Reflexul brahioradial este mai rapid decât DTR-ul bicepsului sau tricepsului. De obicei, copiii sunt observați că își folosesc brațele pentru a se ridica dintr-o poziție așezată pe sol. Acesta este cunoscut sub numele de semnul Gowers.

Evaluare

O distrofinopatie trebuie suspectată la pacienții cu simptome de slăbiciune, examen fizic caracteristic și un posibil istoric familial al bolii. Testele de laborator implică măsurători ale creatininei kinazei, biopsii musculare, teste genice și constatări ECG pentru cardiomiopatie.

Creatinină kinaza serică (CK)

Măsurătorile serice ale CK sunt crescute înainte de apariția simptomelor și semnelor clinice și pot fi, de asemenea, crescute la nou-născuți. Nivelurile atinge vârful la vârsta de doi ani și pot fi de peste 10 până la 20 de ori peste limita superioară a normalului. Pe măsură ce vârsta și boala progresează, nivelurile serice de CK scad pe măsură ce fibroza și grăsimea înlocuiesc progresiv mușchiul. Alte enzime musculare, cum ar fi nivelurile de aldolază și AST, pot crește, de asemenea.

Purtătorii asimptomatici pot avea, de asemenea, niveluri crescute de CK. Acest lucru este observat în aproximativ 80% din cazuri, iar cele mai ridicate niveluri sunt observate între 8 și 12 ani.

Biopsie musculară

Electromiografie

Pot fi observate caracteristici miopatice caracteristice; cu toate acestea, acest lucru este nespecific. Vitezele de conducere ale nervilor motorii și senzoriali sunt normale, iar denervarea nu este prezentă.

Analiza genelor

Pacienții cu DMD demonstrează absența completă sau aproape completă a genei distrofinei. Imunoblotarea cu distrofină poate fi utilizată pentru a prezice severitatea bolii. În DMD, pacienții au mai puțin de 5% din cantitatea normală de distrofină.

Reacțiile în lanț a polimerazei (PCR) pot fi utilizate și detectează până la 98% dintre mutațiile punctiforme. Tehnica MPLA este, de asemenea, utilizată pentru a identifica duplicațiile și delețiile. Duplicațiile pot duce la produse de transcriere în cadru sau în afara cadrului de citire. Hibridizarea fluorescentă in situ (FISH) este utilizată mai rar, dar este utilă pentru identificarea mutațiilor punctiforme mici.

Imunocitochimia distrofinei poate fi utilizată pentru a diagnostica pacienții care au semne clinice suggestive, dar fără depistarea unei variante patogene prin alte teste.

Electrocardiograma (ECG)

Modificările caracteristice ECG sunt undele R înalte în V1-V6 cu un raport R/S crescut și unde Q profunde în derivațiile I, aVL și V5-6. Anomaliile de conducere cu aritmii pot fi identificate prin telemetrie. Aritmiile supraventriculare sunt mai frecvente. Anomaliile de conducere intra-atriale sunt mai frecvente decât anomaliile de conducere AV sau infranodale în DMD.

Ecocardiograma

Dovezile de cardiomiopatie dilatativă sunt prezente la aproape toți pacienții până la sfârșitul adolescenței sau la 20 de ani.

Tratament / Management

Nu există un remediu medical pentru această distrofie congenitală, iar boala are un prognostic prost. Tratamentul este centrat pe terapia cu glucocorticoizi, prevenirea contracturilor și îngrijirea medicală a cardiomiopatiei și compromisului respirator.

Terapia cu glucocorticoizi

Terapia cu glucocorticoizi scade rata de apoptoză a miotuburilor și poate încetini necroza miofibrelor. Prednisonul este utilizat la pacienții cu patru ani și peste, la care funcția musculară este în scădere sau în platou.

Prednisonul este recomandat la o doză de (0,75 mg/kg pe zi sau 10 mg/kg pe săptămână se administrează în două zile de weekend).

Deflazacort, un derivat de oxazolină al prednisonului, este uneori preferat față de prednison, deoarece are un profil de efecte secundare mai bun și are o echivalență estimată a dozei de 1:1,3 în comparație cu prednison. Doza recomandată este de 0,9 mg/kg/zi.

Studiile au arătat că tratamentul cu glucocorticoizi este asociat cu îmbunătățirea funcției pulmonare, dezvoltarea întârziată a scoliozei reduce incidența și progresia cardiomiopatiei și îmbunătește mortalitatea globală.

Cardiomiopatie

Se recomandă tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) și/sau beta-blocante. Studiile timpurii sugerează că tratamentul precoce cu inhibitori ai ECA poate încetini progresia bolii și poate preveni apariția insuficienței cardiace.

Insuficiența cardiacă evidentă este tratată cu digoxine și diuretice ca și la alți pacienți cu cardiomiopatie.

Supravegherea constă într-o evaluare cardiologică cu ECG și ecocardiogramă. Aceasta trebuie efectuată în momentul diagnosticării sau până la vârsta de 6 ani. Supravegherea de rutină trebuie efectuată o dată la doi ani până la vârsta de 10 ani și apoi anual după aceea. Dacă există dovezi de cardiomiopatie, este indicată supravegherea la fiecare șase luni.

Intervenții pulmonare

Funcția pulmonară trebuie testată înainte de utilizarea exclusivă a unui scaun cu rotile. Acest lucru ar trebui repetat de două ori pe an, odată ce pacientul împlinește vârsta de 12 ani, trebuie să folosească un scaun cu rotile sau se constată că capacitatea vitală este mai mică de 80% din cea prevăzută.

Intervenții ortopedice

Kinetoterapie pentru prevenirea contracturilor este pilonul de bază al intervențiilor ortopedice. În funcție de cerințele pacientului, pot fi utilizate exerciții de întindere pasive, orteze din plastic gleznă-picior în timpul somnului, bretele lungi pentru picioare pentru a ajuta la deambulare. O intervenție chirurgicală pentru eliberarea contracturilor poate fi necesară pentru boala avansată. Chirurgia pentru corectarea scoliozei poate îmbunătăți funcția pulmonară.

Nutriție

Pacienții sunt expuși riscului de malnutriție, inclusiv obezitate. Calciul și vitamina D trebuie suplimentate pentru a preveni osteoporoza secundară utilizării cronice de steroizi. Scanarea DEXA trebuie obținută la vârsta de trei ani și apoi repetată anual.

Exerciții fizice

Ghidurile recomandă tuturor pacienților să participe la un exercițiu blând pentru a evita atrofia neutilizată. Se recomandă o combinație de exerciții bazate pe piscină și recreere. Activitatea trebuie redusă dacă se observă mioglobinurie sau se dezvoltă dureri musculare semnificative.

Terapii noi

Terapiile genice includ medicamente care leagă ARN-ul și omit codonul defect. Aceastea produc o proteină mai scurtă, dar potențial funcțională. Eteplirsen este o terapie bazate pe oligonucleotide anisens care exclude exonul 51. Eteplirsen a fost aprobat de FDA si EMA.

Diagnostic diferential

Distrofia musculară Becker (DMB)

DMB are un debut mai târziu, iar durata de supraviețuire este mai mare. Pacienții au de obicei concentrații mai mari de proteină distrofină.

Forma intermediară de distrofie musculară

Pacienții cu această formă de distrofie au niveluri de distrofină între DMD și DMB.

Distrofia musculară miotonică

Moștenită ca tulburare autosomal dominantă, mușchii distali sunt mai frecvent afectați. Abilitatea de a merge este adesea păstrată.

Distrofia musculară a membrelor

Această distrofie moștenită afectează în primul rând mușchii șoldului și ai centurii scapulare

Distrofii miotonice congenitale

Aceasta cuprinde un grup de tulburări moștenite asociate cu distrofia musculară. Distrofia se caracterizează printr-o severitate crescută la naștere, dar are un curs benign de-a lungul vieții. Există o asociere mai mare cu malformațiile cerebrale. Acestea includ boli precum distrofia musculară de tip Ullrich, distrofia musculară congenitală de tip Fukuyama și distrofia musculară asociată cu sindromul Walker-Warburg, pentru a numi câteva.

Prognostic

Prognosticul este de obicei prost pentru pacienții afectați. Pacienții sunt adesea dependenți de scaunul cu rotile până la vârsta de 12 ani. Moartea apare ca urmare a complicațiilor respiratorii sau cardiace la adolescenți sau la 20 de ani. Alte cauze de deces sunt pneumonia, aspirația sau obstrucția căilor respiratorii.