Displazia Ectodermală Hipohidrotică (Anhidrotică)
Maria Puiu, Marius Sauliuc
Definiţie clinică
Displaziile ectodermice (DE) formează un grup divers de afecțiuni moștenite caracterizate printr-un defect congenital în două sau mai multe structuri ectodermice, dintre care una implică părul, dinții, unghiile sau glandele sudoripare. Alte organe derivate din ectodermul embrionar includ glandele mamare, sistemul nervos central, urechea externă, melanocitele, corneea, conjunctiva și aparatul lacrimal.
Principalele caracteristici clinice clasifică displazia ectodermică în 4 grupuri:
1. Displazia ectodermală hipohidrotică,
2. Displazia ectodermală hidrotică sau Sindrom Clouston
3. Sindrom Witkop- sindromul dinți-unghii
4. Sindrom Hay-Wells care prezintă anchiloblefaron (aderență completă a pleoapelor globului ocular) și cheilognatopalatoschizis (despicatură labială și palatină)
Frecvenţa bolii
Greu de precizat exact, se estimează că cel puțin unul din 5.000-10.000 de nou-născuți are această afecțiune. Aceasta este probabil o subestimare a prevalenței, deoarece mulți indivizi pot scăpa unui diagnostic precoce în timpul copilăriei, înainte ca trăsăturile cardinale să devină evidente.
Aspecte genetice
Au fost descrise două forme de displazie ectodermală, în funcție de modelul de transmitere și etiologia moleculară, și anume, DE X-linkata (XLHED) și formele autosomal dominante și recesive. XLHED este cea mai frecventă formă de displazie ectodermală hipohidrotică. Majoritatea subiecților cu XLHED poartă mutații în gena EDA, care are o rată de detecție de 63%-95%. Gena EDA conține nouă exoni și ocupă un segment de 425 kb în brațul lung al cromozomului X (Xq12-13.1). Îmbinarea alternativă extinsă a acestei gene produce diferite izoforme, dintre care cea mai lungă codifică o proteină de 391 aminoacizi care conține un domeniu transmembranar, un situs de clivaj cu furină, o regiune de tip colagen și un domeniu de omologie a factorului de necroză tumorală C-terminală (TNF).
Semne clinice
a. Displazia ectodermală hipohidrotică clasică: trăsăturile cardinale ale displaziei ectodermale hipohidrotice devin evidente în timpul copilăriei:
- Hipotricoza: părul scalpului este subțire, ușor pigmentat și cu creștere lentă. Creșterea lentă aparentă a părului scalpului poate rezulta din fragilitatea excesivă a firelor de păr, care se rup ușor odată cu uzura obișnuită.
- Hipohidroza: funcția de transpirație este foarte redusă și duce la episoade de hipertermie
- Hipodontie: crestele alveolare sunt plate sau ascuțite, iar dinții nu se dezvoltă; cațiva dinți de formă anormală se pot dezvolta tardiv.
Alte semne clasice includ următoarele:
- Dezvoltarea diminuată și asimetrică a crestei alveolare;
- Modificări ale secrețiilor nazale (secreții solidificate în căile nazale și auditive) care duc la formarea de cheaguri mucoase mari;
- Punte nazală deprimată, evidentă în copilăria timpurie;
- Scăderea secrețiilor sebacee;
- Simptome de ochi uscat datorate glandelor meibomian anormale;
- Piele cu aspect fragil;
- Lipsa crestelor dermice;
- Hiperpigmentare periorbitală persistentă;
- Pneumonii recurente și simptome asemănătoare astmului legate de glandele bronșice anormale;
- Voce răgușită;
- Hipoplazia mediană a feței.
Creșterea fizică și dezvoltarea psihomotorie sunt de altfel în limite normale.
b. Displazia ectodermică hipohidrotică ușoară
Pacienții de sex feminin cu displazia ectodermică hipohidrotică X-linkată și bărbații și femelele cu displazia ectodermică hipohidrotică autosomal dominantă au de obicei manifestare ușoară a bolii. Aceștia pot prezenta manifestări ușoare ale oricăreia sau tuturor caracteristicilor cardinale: o oarecare raritate a părului, distribuția neregulată a disfuncției transpirației și câțiva dinți mici sau lipsă. De asemenea, pot observa o producție deficitară de lapte în timpul alăptării sau să prezinte mameloanele subdezvoltate.
Metode de diagnostic
Nu au fost elaborate ghiduri clare privind criteriile de diagnostic pentru displazia ectodermală hipohidrotică. Aceasta ar trebui să fie suspectată la o persoană care prezintă elemente sugestive ale tabloului clinic (hipotricoza, hipohidroza, hipodontie).
De exemplu, funcția glandelor sudoripare poate fi evaluată prin punerea pielii în contact cu o soluție de iod și prin creșterea temperaturii ambientale pentru a induce transpirația. Soluția de iod capătă culoare atunci când este expusă la transpirație și poate fi folosită pentru a determina cantitatea și locația transpirației. Imagistica la microscop confocal în direct este capabilă să vizualizeze canalele sudoripare de pe palme.
Radiografiile dentare sunt utile pentru determinarea extinderii hipodonției și sunt utile în diagnosticul persoanelor ușor afectate. Taurodontismul (alungirea camerei pulpare) este mai frecvent la dinții molari ai persoanelor cu displazia ectodermală hipohidrotică decât la persoanele neafectate.
Abordările de testare moleculară pot include testarea unei singure gene sau a uni panou multigen. Testarea în serie a unei singure gene poate fi luată în considerare dacă:
- tabloul clasic prezentat este în concordanță cu transmiterea X-linkată (adică bărbații sunt în general mai grav afectați decât femeile, fără transmitere de la bărbat la bărbat). Analiza secvenței EDA este efectuată mai întâi, urmată de analiza de deleție/duplicare țintită pe genă a EDA.
- tabloul clasic prezentat este în concordanță cu transmiterea autosomal recesivă sau autosomal dominantă. Ar trebui efectuată analiza secvenței EDAR, EDARADD și WNT10A, urmată de analiza de depleție/duplicare dacă nu este găsită nicio variantă patogenă prin analiza secvenței.
Dacă testele genetice moleculare ale EDA, EDAR, EDARADD și WNT10A nu identifică o variantă patogenă, ar trebui luate în considerare alte forme de displazie ectodermică.
Sfat genetic
Displazia ectodermală hipohidrotică X-linkată. Dacă mama unui proband este heterozigotă pentru o variantă patogenă a unei gene numite EDA, care codifică o proteină numită ectodisplasina A, șansa ca mama să o transmită în fiecare sarcină este de 50%. Dacă tatăl probandului are o variantă patogenă EDA, o va transmite tuturor fiicelor sale și niciunuia dintre fiii săi. Vor fi afectați bărbații care moștenesc varianta patogenă; femelele care mostenesc varianta patogena vor fi heterozigote si pot prezenta manifestari de displazie ectodermica. Identificarea genetică moleculară a heterozigoților feminini necesită identificarea prealabilă a variantei patogene EDA în familie.
Displazia ectodermală hipohidrotică autozomal recesivă. Părinții unui copil cu HED autosomal recesiv se presupune că sunt heterozigoți pentru o variantă patogenă în EDAR, EDARADD sau WNT10A. Dacă se știe că ambii părinți sunt heterozigoți pentru o variantă patogenă, fiecare frate al unui individ afectat are la concepție o șansă de 25% de a fi afectat, o șansă de 50% de a fi heterozigoți și o șansă de 25% de a nu moșteni niciunul dintre variantele de patogenii familiale. Detectarea heterozigoților pentru rudele expuse riscului necesită identificarea prealabilă a variantelor patogene EDAR, EDARADD sau WNT10A din familie.
Displazia ectodermală hipohidrotică autozomal dominantă. Unii indivizi diagnosticați au un părinte afectat. Fiecare copil al unui individ cu cu varianta dominantă a genei are o șansă de 50% de a moșteni varianta patogenă EDAR, EDARADD sau WNT10A.
Odată ce variantele patogene EDA, EDAR, EDARADD sau WNT10A au fost identificate la un membru al familiei afectate, sunt posibile testele genetice prenatale și preimplantare pentru această patologie.
Planificare familială: momentul optim pentru determinarea riscului genetic și discutarea disponibilității testelor genetice prenatale/preimplantare este înainte de sarcină. Este oportun să se ofere consiliere genetică (inclusiv discuții despre riscurile potențiale pentru descendenți și opțiunile de reproducere) tinerilor adulți care sunt afectați, sunt heterozigoți sau sunt expuși riscului de a fi
heterozigoți.
Diagnostic prenatal
Diagnosticul prenatal a fost doar ocazional raportat. De exemplu, fetoscopia efectuată la fătul de sex masculin cu vârsta gestaţională de 20 saptămâni poate pune în evidenţă prin biopsie fetală scăderea numărului de foliculi piloşi şi sebacei sau chiar al glandelor sudoripare. Manevra este destul de riscantă şi poate pune în pericol buna desfăşurare a sarcinii. Mai eficace sunt metodele de diagnostic molecular prin izolarea genei mutante din vilozităţile coriale. Totuşi metodele de diagnostic prenatal au o utilizare limitată deoarece anomalia este compatibilă cu o speranţă de viaţă normală şi nu afectează dezvoltarea intelectuală, de aceea multe familii nu se simt obligate să recurgă la aceste metode.
Evoluţie şi prognostic
Evoluţia şi prognosticul sunt legate direct de diagnosticul cât mai precoce al bolii. Dacă nu sunt la timp recunoscute, crizele de hipertermie pot avea consecinţe negative majore asupra dezvoltării creierului noului născut, adesea chiar deces neonatal (30%). Dacă diagnosticul e corect şi aceste complicaţii sunt evitate, prognosticul este bun deoarece speranţa de viaţă şi inteligenţa pacientului sunt normale.
Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire
Managementul persoanelor afectate vizează cele trei trăsături cardinale ale displaziei (hipotricoză, hipohidroză și hipodonție) și este direcționată către optimizarea dezvoltării psihosociale, stabilirea funcției orale optime și prevenirea hipertermiei. Managementul displaziilor ectodermice (DE) necesită o abordare pluridisciplinară și complexă.
- Menținerea temperaturii: Expunerea la căldură trebuie monitorizată Activitățile generatoare de căldură la copiii mai mari trebuie abordate cu măsuri de răcire fizică, cum ar fi consumul frecvent de lichide reci, purtarea de veste și șepci speciale de răcire.
- Dinții: Managementul dentar precoce poate duce la îmbunătățirea funcției și a rezultatelor cosmetice ale dinților. Procedurile de grefa osoasă sau de lifting sinusal, implanturile dentare și protezele dentare sub îndrumarea medicului ortodont sunt recomandate cu tărie. Se recomandă evaluare dentară la vârsta de un an cu evaluări dentare ulterioare la fiecare șase până la 12 luni.
- Piele: emolienții sunt alegerea tratamentului pentru xeroză.
- Altele: defectele membrelor, anomaliile oculare necesită referință de la experți, intervenția precoce fiind de cele mai multe ori imperioasă. Trimiterea la alergolog și/sau pneumolog după cum este necesar, pentru manifestări respiratorii mai semnificative