Disomia Uniparentală (DUP)
Maria Puiu, Marius Sauliuc
Definiţie clinică
Disomia uniparentală reprezintă o abatere de la situația obișnuită în care un membru al fiecărei perechi de cromozomi (numiți cromozomi omologi) este în mod normal moștenit de la fiecare părinte. Astfel, pentru fiecare dintre cele 23 de perechi de cromozomi umani, unul este în mod normal moștenit de la tată și celălalt de la mamă. Disomia uniparentală (DUP) este situația anormală în care ambii membri ai unei perechi de cromozomi sunt moșteniți de la un părinte, iar cromozomul celuilalt părinte pentru acea pereche lipsește. Disomia uniparentală pentru unii cromozomi este de obicei fără consecințe, dar pentru câțiva cromozomi pot rezulta anomalii la individul afectat prin modul de expresia a genelor diferit față de cel al părintelui, ducând la sindroame severe de dezvoltare și creștere.
Doar cinci cromozomi s-au dovedit până în prezent a avea un efect fenotipic cert datorită moștenirii uniparentale a regiunilor exprimate (cromozomii 7, 14 și 15 derivați matern; cromozomii 6, 11, 14 și 15 derivați din partea paternă).
Aspecte genetice
DUP apare de obicei din eșecul celor doi membri ai unei perechi de cromozomi de a se separa corespunzător în două celule fiice în timpul meiozei în linia germinativă a părintelui (nedisjuncție). Gameții anormali care rezultă conțin fie două copii ale unui cromozom (disomic), fie nicio copie a acelui cromozom (nullisomic), în loc de o singură copie normală a fiecărui cromozom (haploid). Aceasta duce la o concepție fie cu trei copii ale unui cromozom (trisomie), fie cu o singură copie a unui cromozom (monozomie). Dacă un al doilea eveniment are loc fie prin pierderea unuia dintre cromozomii suplimentari într-o trisomie, fie prin duplicarea unui singur cromozom într-o monosomie, celula cariotipic normală poate avea un avantaj de creștere în comparație cu celulele aneuploide. DUP rezultă în principal dintr-unul dintre aceste evenimente de „salvare”. Alte mecanisme pot duce, de asemenea, la DUP, inclusiv o eroare de postfertilizare (prin recombinare somatică sau conversie genică), complementare gametică și înlocuirea somatică a unui cromozom derivat.
Deoarece cea mai mare parte a nondisjuncției apare în meioza maternă I,5, este mai probabil ca o trisomie să fie formată din doi cromozomi materni și un cromozom patern. În acest caz, DUP maternă va rezulta dacă cromozomul patern este pierdut și cei doi omologi materni sunt păstrați. Prin urmare, într-o salvare a trisomiei, DUP care urmează va duce cel mai adesea la heterodisomie (moștenirea celor doi cromozomi omologi diferiți de la un părinte). Regiunile de izodisomie (homozgozitatea locilor contigui) pot rezulta din recombinarea meiotică. Salvarea monosomiei relativ mai rară prin duplicarea unui cromozom în timpul mitozei are ca rezultat izodisomie pentru întregul cromozom (doi omologi identici). Deoarece cele mai multe evenimente nedisjunctive apar în timpul meiozei materne I, salvarea unui conceptus monosomic prin duplicarea cromozomială ar fi de așteptat să aibă ca rezultat cel mai adesea DUP paternă.
DUP pentru orice cromozom este asociată cu un risc crescut pentru o tulburare recesivă, deoarece poate duce la un copil afectat atunci când doar un părinte este purtător al unei variante patogene. Acest lucru este valabil chiar și pentru cazurile de heterodisomie, datorită regiunilor izodisomice generate prin încrucișări meiotice în timpul gametogenezei la părinte.
Tipuri
Disomia uniparentală pentru cromozomi specifici are ca rezultat fenotipuri anormale care se dovedesc a fi cauzate de exprimarea genelor recesive:
1. DUP 6 paternă și diabet zaharat tranzitoriu neonatal
Diabetul zaharat tranzitoriu neonatal este un tip de diabet rar, dar bine recunoscut, cauzat de supraexprimarea locilor imprimați PLAGL1 și HYMAI la cromozomul 6. Descoperirea macroglosiei sau a altor anomalii congenitale în plus față de diabet este un indicator puternic pentru a suspecta disomia uniparentală. Majoritatea DUP 6 paternă este izodisomică și, prin urmare, persoanele afectate prezintă un risc crescut de tulburări rare autozomale recesive, inclusiv hemocromatoza ereditară, acidemia metilmalonica și hiperplazia suprarenală congenitală cauzată de deficitul de 21-hidroxilază.
2. UPD7 maternă și sindromul Russell-Silver
Sindromul Russell-Silver este caracterizat prin creștere prenatală și postnatală slabă, macrocefalie relativă și asimetrie a membrelor, corpului și/sau facială. UPD7 maternă completă și parțială reprezintă aproximativ 7-10% dintre pacienții cu sindrom Russell-Silver.
3. UPD11 paternă și sindromul Beckwith-Wiedemann
Sindromul Beckwith-Wiedemann este o tulburare congenitală de creștere excesivă cu predispoziție la dezvoltarea tumorilor. Tulburarea este cauzată de anomalii în cadrul celor două regiuni metilate diferențial de pe brațul scurt al cromozomului 11: centrul de imprimare 1, care reglează expresia H19 și IGF2 și centrul de imprimare 2, care reglează expresia CDKN1C, KCNQ1 și KCNQ10T1. UPD paternă segmentară a 11p15 apare la aproximativ 20% dintre pacienții cu sindrom Beckwith-Wiedemann și are ca rezultat expresia bialelică a IGF2 exprimat în mod patern în mod normal, care codifică un factor de creștere fetal puternic. UPD pare să apară în mod constant dintr-un eveniment de recombinare somatică care are ca rezultat izodisomie paternă.
4. DUP14 maternă și sindromul Temple
Sindromul Temple se caracterizează prin creștere precoce și postnatală slabă, întârziere ușoară a dezvoltării, hipotonie, articulații hiperextensibile, mâini și picioare mici, obezitate trunchială, debut precoce sau precoce a pubertății și statură mică a adultului. Are ca rezultat pierderea expresiei tuturor genelor exprimate patern (DLK1, RTL1 și DIO3) și supraexpresia genelor exprimate matern la cromozomul 14.
5. DUP14 paternă și sindromul Kagami-Ogata
Sindromul Kagami-Ogata este caracterizat printr-un fenotip sever cu polihidramnios, omfalocel mare, displazie toracică (semnul de umeraș pe raze X) cu insuficiență respiratorie, defecte ale peretelui abdominal, creștere slabă, întârziere în dezvoltare și anomalii faciale, inclusiv obraji plini și filtrum lung. DUP 14 paternă reprezintă aproximativ două treimi dintre pacienții cu sindrom Kagami-Ogata. Cazurile rămase au fost asociate cu microdeleții care afectează cromozomul matern 14 și defecte epigenetice.
6. DUP15 maternă și sindromul Prader-Willi
Sindromul Prader-Willi se caracterizează prin hipotonie neonatală și sucție slabă cu eșec de dezvoltare, întârziere în dezvoltare și/sau dizabilitate intelectuală, obezitate la debut în copilărie, statură mică, hipogonadism și probleme de comportament. DUP15 maternă este a doua cea mai frecventă descoperire la pacienții cu sindromul Prader-Willi și reprezintă aproximativ 20-30%.
7. UPD15 paternă și sindromul Angelman
Sindromul Angelman este asociat cu dizabilitate intelectuală severă cu vorbire absentă, mișcări ataxice și mers, creșterea tonusului după copilărie, microcefalie, convulsii și o dispoziție fericită cu râs paroxistic. DUP 15 paternă reprezintă aproximativ 3-7% din cazurile de Sindrom Angelman. Pacienților cu UPD15 paternă le lipsește activitatea genelor UBE3A și ATP10C exprimate matern, în regiunea 15q11.2-q13. Expresia UBE3A este limitată la celulele creierului, iar lipsa exprimării sale din cromozomul 15 matern este considerată a fi cauza majoră a fenotipului bolii.
8. UPD20 maternă și sindromul Mulchandani-Bhoj-Conlin
DUP maternă a cromozomului 20 este o tulburare rară, cu mai puțin de 20 de pacienți raportați în literatură. Afecțiunea se caracterizează prin creștere slabă intrauterină și postnatală și dificultăți proeminente de hrănire cu eșecul de a prospera. Majoritatea pacienților nu prezintă caracteristici dismorfe, anomalii congenitale sau întârzieri majore de dezvoltare. Există o suprapunere fenotipică semnificativă cu sindromul Russel-Silver și alte afecțiuni care prezintă predominant o creștere slabă pre și postnatală și o statură mică. meiozei I de obicei mai frecvente.
9. UPD patern20
UPD paternă a cromozomului 20 are ca rezultat pseudohipoparatiroidismul de tip 1b, care se caracterizează prin rezistență la hormonul paratiroidian în rinichi și se prezintă ca hipocalcemie, hiperfosfatemie și niveluri anormal de ridicate ale hormonului paratiroidian.