Deficitul de Glucozo-6-Fosfat Dehidrogenază
Maria Puiu, Simina Mihuța
Definiţie clinică
Deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenază (G-6-PD) este o anomalie ereditară cu transmitere X-linkată, caracterizată de pusee de hemoliză, de obicei acută şi mai rar cronică, declanşate de consumul anumitor medicamente, plante, de infecţii sau acidoză. Este cea mai frecventă tulburare enzimatică a hematiilor și reprezintă substratul unui spectru larg de sindroame hemolitice.
Cunoscută şi sub denumirea de favism, boala a fost semnalată pentru prima dată în 1929 de către Cordes, dar iar dovedirea că deficitul de G-6-PD este cauza puseelor de hemoliză autolimitate survenite în urma consumului de primaquină îi aparține lui Carson, în anul 1956.
Frecvenţa bolii
Deficitul de G-6-PD este cea mai frecventă enzimopatie eritrocitară şi una dintre cele mai frecvente hemopatii, afectând aproximativ 400 de milioane de oameni în întreaga lume. Repartiţia geografică a bolii este inegală, densitatea cea mai mare raportându-se la populaţia albă din ţările bazinului mediteranean dar şi la populaţia din Africa, America Centrală, Orientul Mijlociu şi Asia de Sud-Est. În afara acestor teritorii, interesarea populaţiei albe este nesemnificativă (1‰). Incidenţa deficitului de G-6-PD la descendenții populaţiei negre este de 15% (negrii americani), până la 40% (negrii africani), în timp ce populaţia asiatică este afectată într-o proporţie de 30%.
Rolul glucozo-6-fosfat dehidrogenazei
G-6-PD este o enzimă implicată in producerea de energie, în toate celulele organismului. G-6-PD catalizează primul pas din calea pentozo-fosfat și anume conversia glucozo-6-fosfatului la 6-fosfo-D-glucono-1,5-lactonă și a NADP la NADPH. Calea pentozo-fosfat este singura sursă de NADPH a hematiilor. NADH este un cofactor important din metabolismul glutationului. Așadar, principalul rol al căii pentozo-fosfat este de a proteja hematia de injuria oxidativă (specii reactive de oxigen). În momentul în care această cale este blocată, oxidanții se acumulează în hematii și produc pierderea funcției și moartea celulară.
Aspecte genetice
Variantele genei G6PD, cartată pe Xq28, afectează sexul masculin, femeile purtătoare (heterzigote) nedezvoltând simptome sau prezentând simpotmatologie minimă în funcție de gradul de lyonizare a genei defecte.
Variantele genei G6PD se clasifică astfel de către Organizația Mondială a Sănătății în funcție de severitatea deficitului enzimatic și a hemolizei:
-Variante clasa I, rare, cu deficit enzimatic sever (<10% din normal) și anemie hemolitică cronică;
-Variante clasa II, cu deficit enzimatic sever, dar cu episoade intermitente de hemoliză în general după infecții și utilizarea unor medicamente sau droguri;
-Variante clasa III, cu deficit enzimatic moderat, (10-60% din normal), cu episoade intermitente de hemoliză în general după infecții și utilizarea unor medicamente sau droguri;
-Variante clasa IV, fără deficit enzimatic, fără hemoliză;
-Variante clasa V, cu activitate enzimatică crescută.
Enzima G-6-PD de tip sălbatic, G6PD B, este întâlnită la majoritatea descendenților popoarelor europene, asiatice și africane. Are activitate catalitică normală și nu este asociată cu hemoliza (clasa IV). O variantă comună este G6PD A+, identificată la 20-30% din populațiile africane, care de asemenea are activitate catalitică normală și nu este asociată cu hemoliza.
Varianta G6PD A– este responsabilă de sensibilitatea indivizilor din rasa neagra la primachină (un antimalaric) și se asociază cu hemoliză moderată (clasa III). Este întâlnită la 10-15% din afro-americani și la populațiile africane din vestul și centrul Africii. Defectul este reprezentat de o subtituție (A—>G) în nucleotida 376.Variante similare sunt G6PD Betica, o variantă spaniolă, și G6PD Matera, o variantă italiană.
Varianta G6PD mediteraneană este cea mai comună variantă întâlnită la populațiile din bazinul Mării Mediterane și din Estul-Mijlociu. Activitatea enzimatică este redusă, iar hemoliza poate fi severă (clasa II). Defectul este reprezentat de o subtituție (C—>T) în nucleotida 563.
Variante asiatice:
-În China, variantele G6PD Canton (1376G>T, variantă clasa II), G6PD Kaiping (1388G>A, variantă clasa III) și G6PD Gaohe (95A>G, variantă clasa II).
-În sud-estul Asiei, varianta G6PD Mahidol (487G>A), o variantă clasa III.
-În India, G6PD mediteraneană (563C>T).
Semne clinice
Manifestările clinice variază în funcţie de severitatea deficitului enzimatic, varianta structurală de enzimă, rasă şi zona geografică.
Un bolnav cu deficit de G-6-PD este în majoritatea timpului normal din punct de vedere clinic şi hematologic. În situaţia în care statusul oxidativ eritrocitar se modifică datorită anumitor factori (medicamente, acidoză, infecţie, vicia fava), apare criza de hemoliză. După o perioadă de 2-3 zile de la expunerea la factorul declanşator, apar febra, durerile abdominale, diareea, iar urina devine roşie până la maronie (hemoglobinurie), ca urmare a hemolizei intravasculare. Bolnavul devine icteric, clinic se percepe tahicardie, hepatosplenomegalie, iar în formele grave se poate instala şocul hipovolemic şi insuficienţa cardiacă. Evoluţia este autolimitată în deficitul de tip A- şi facultativ autolimitată în tipul B-.
Nou-născuţii homozigoţi sau heterozigoţi pentru deficitul de G-6-PD de tip B- şi de tip Canton pot prezenta hemoliză cu debut în zilele 2-7 de viaţă, cu evoluţie autolimitată în 1-2 săptămâni. Declanşarea crizei hemolitice este favorizată de hipoglicemie, vitamina K şi de activitatea glutationperoxidazică redusă în mod fiziologic la nou-născut.
Mai rar, deficitul de G-6-PD se prezintă ca o anemie hemolitică cronică de intensitate uşoară sau medie ce se exacerbează cu prilejul infecţiilor.
Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic
Diagnosticul este sugerat de istoricul familial pozitiv pentru boală şi de recurenţa puseelor hemolitice declanşate de factori exoeritrocitari (medicamente, infecţii, fasolea fava). La persoanele suspecte se vor efectua teste care să evidenţieze rata scazută de formare a NADPH-ului: teste semicantitative (frecvent folosite pentru screening), teste cantitative, care confirmă deficitul de G-6-PD, testele de biologie moleculară, care evidenţiază mutaţia la nivel de genă şi care nu sunt folosite în mod uzual. La ele se apelează doar în cazurile în care o femeie este suspectă de a fi heterozigotă, testele enzimatice cantitative sunt normale, iar tipul de mutaţie din familia respectivă este cunoscută, sau pentru diagnosticul prenatal.
Hemograma efectuată în puseele hemolitice indică o anemie normocromă, normocitară, de la moderată până la severă, cu reticulocitoză marcată şi prezenţa corpilor Heinz în reticulocite. Numărul trombocitelor poate fi normal, crescut sau moderat scăzut. Bilirubina neconjugată este crescută iar în urină se evidentiază prezenţa hemoglobinei ca marker al hemolizei intravasculare.
Diagnosticul heterozigoţilor se face utilizând testul cantitativ, la aceştia G-6-PD având o valoare cuprinsă între normal şi 30 % din activitatea enzimatică normală.
Sfat genetic
Dacă într-o familie apare un băiat afectat şi se constată că mama este heterozigotă se va acorda sfatul genetic, explicându-se riscul transmiterii bolii, acesta fiind de 1:2 la fiecare sarcină cu făt masculin. Mai dificil este sfatul genetic pentru mamele bolnavilor cu hemoliză cronică care nu au istoric familial de deficit de G-6-PD. În aceste cazuri se va identifica mutaţia la bolnav, după care se va căuta aceeaşi mutaţie la mamă. Dacă ea este prezentă înseamnă că mama este heterozigotă şi sfatul genetic este la fel ca în situaţiile similare. Dacă ea este absentă, înseamnă că mutaţia este de novo. În situaţia în care o femeie se ştie heterozigotă şi are o sarcină cu făt de sex masculin se poate apela la diagnosticul genetic prenatal.
În regiunile sau comunităţile cu frecvenţă mare a bolii, se face screening populaţional. Acesta este ideal de efectuat din sângele de cordon, aşa cum de altfel se practică deja în Sardinia, în Thailanda şi Malaesia.
După stabilirea diagnosticului de deficit de G-6-PD s-a pus, nou-născutul va fi monitorizat atent în vederea depistării precoce a hemolizei, până cel puţin în ziua a patra de viaţă.
De asemenea se va educa familia în vederea evitării expunerii la factorii declanşatori ai crizei de hemoliză. Hemoliza acută declansată de consumul de fasolea faza poate fi complet prevenită, dar prevenţia crizelor induse de infecţii este dificil de efectuat. Prevenirea hemolizei induse de medicamente este posibilă aproape în toate cazurile prin alegerea medicaţiei alternative.
Diagnostic prenatal
Este posibil şi se poate indica în formele familiale, cu forme severe de boală. Datorită evoluţiei ciclice a bolii şi a tabloului clinic relativ benign şi controlabil întreruperea sarcinii ridică mari dileme etice.
Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire
Criza de hemoliză acută beneficiază de tratament cu transfuzie de masă eritrocitară în funcţie de severitatea hemolizei. Criza de hemoliză neonatală (icterul neonatal) nu beneficiază de tratament diferit de cel al altor cauze de hemoliză. În formele cu hemoliză cronică, dacă anemia nu este severă, tratamentul constă în administrarea de acid folic şi vitamina E şi evitarea expunerii la factorii declanşatori ai hemolizei. Transfuzia de masă eritrocitară este indicată când hemoglobina scade sub 8g/dLsau în perioadele de exacerbare a hemolizei. Dacă bolnavul necesită transfuzii frecvente se va lua în considerare iniţierea tratamentului chelator al fierului încă de la vârsta de 2 ani. Splenectomia se indică foarte rar. numai dacă: -splenomegalia este enormă şi perturbă desfăşurarea normală a activităţii bolnavului;
-există dovada hipersplenismului
-anemia este persistent severă în absenţa indicaţiilor de la 1 si 2.
Dacă se ia decizia de a efectua splenectomie, bolnavul va fi obligatoriu vaccinat cu Pneumovax anterior splenectomiei, iar după aceasta va urma tratament profilactic cu penicilină. Se recomandă evitarea următoarelor medicamente: clorpropamida, dabrafenibul, dapsona, fluoroquinolonele, clorura de metiltioniniu, acid nalidixic, nitrofurantoina, nifuratelul, nitrofurazonul, piridium, primachina, rasburicaza, sulfonilureeele. Dintre alimente se va evita fasolea fava, iar dintre produsele chimice se vor evita compușii henna, naftalina, fenilhidrazina, isobutil nitritul și amil