Adela Chiriță-Emandi, Simina Mihuță
Sinonime: Hiperplazie adrenală congenitală, Sindrom Debry-Fibiger
Definiție
Hiperplazia adrenală congenitală (CAH) reprezintă consecința unui grup de afecțiuni cu transmitere autozomal recesivă, în 90-95% din cazuri fiind incriminată varianta genei CYP21A2, care se soldează cudeficitul enzimei 21-hidroxilază. Această enzimă are rol în rol în biosinteza cortizolului și aldosteronului, prin convertirea 17-hidroxiprogesteronului în 11-deoxicortizol. Deficitul ei determină hipocorticism, hipoaldosteronism și hiperandrogenism.
De menționat faptul că există și variante mult mai rare care determină CAH, prin deficitul unor enzime ca 11β-hidroxilaza (în 5-8% din cazuri), 17α-hidroxilaza și 3-β-hidroxisteroid dehidrogenaza, sau prin hiperplazia adrenală lipodă sau deficit de p450 oxidoreductază. Toate aceste deficite produc o simptomatologie diversă și diferită în comparație cu forma prin deficit de 21-hidroxilază, și nu vor fi discutate în continuare.
Frecvența bolii
Incidența CAH este estimată în medie la 1:14.000-20.000 de nou-născuți vii în funcție de grupul etnic, cea mai mare incidență fiind raportată la populația chineză (1:28.000), iar cea mai redusă, la populația indigenă sub-arctică Yupik (1:280).
Mecanism fiziopatologic
Convertirea deficitară a 17-hidroxiprogesteronului în 11-deoxicortizol duce la scăderea sintezei de cortizol. Prin mecanism de feedback negativ, hipocorticismul cauzează creșterea secreției pituitare de ACTH care stimulează hiperplazia glandelor adrenale. Astfel, suprarenalele vor produce și mai mulți precursori de cortizol, care vor fi deviați către sinteza de androgeni din cauza incapacității enzimatice de a-i converti în cortizol. Severitatea manifestărilor clinice depinde de gradul în care mutațiile compromit activitatea enzimatică. La pacienții cu formă non-clasică (cu debut tardiv), activitatea enzimatică este redusă, dar suficientă pentru a menține o producție normală de glucocorticoizi și mineralcorticoizi.
Clasificare și manifestări clinice
Există două forme ale bolii: clasică (cu pierdere de sare și simplă virilizantă) și non-clasică (cu debut tardiv).
Forma clasică de CAH este cea mai severă, subtipul cu pierdere de sare fiind fatală prin criză adrenală după naștere dacă nu este identificată și tratată în timp util. Fetele care prezintă CAH clasică, atât forma cu pierdere de sare, cât și forma simplă virilizantă, prezintă diverse grade de virilizare și chiar ambiguitate ale organelor genitale la naștere, fapt care grăbește diagnosticul. În schimb, băieții nu prezintă atipii genitale. Cei care prezintă forma cu pierdere de sare și care nu sunt identificați prin screening neonatal, prezintă falimentul creșterii, deshidratare severă, hiponatremie, hiperkalemie și hipoglicemie, și, în fine, colaps cardiovascular, în mod obișnuit la 7-14 zile de viață. Cei cu formă simplă virilizantă neidentificați prin screening neonatal, prezintă în jurul vîrstei de 2-4 ani semne de virilizare precoce (salt statural, transpirație apocrină de tip adult și apariția părului pubian). Femeile adulte cu CAH clasică prezintă fertilitate redusă care se corelează în gravitate cu severitatea variantei. Băieții și bărbații cu formă clasică de CAH pot devolta tumori testiculare (resturi adrenale). În timpul perioadei de adult, aceștia se pot confrunta cu oligospermie și infertilitate.
Forma non-clasică de CAH (NCCCAH) sau cu debut tardiv se manifestă începând cu perioada de școlar, cu semne de exces androgenic, fără atipii genitale. La ambele sexe poate apărea pubarha precoce și accelerarea vârstei osoase (≥2 DS pentru vârstă, fapt care diferențiază boala de adrenarha precoce). La fete poate fi prezentă clitoromegalia. Copiii prezintă inițial statură înaltă, însă pubertatea precoce precipită închiderea cartilajelor de creștere, astfel că adulții afectați vor prezenta statură mica. Adolescentele și femeile tinere pot prezenta hirsutism, tulburări de ciclu menstrual, fertilitate redusă și acnee chistică rezistentă la tratament, manifestări care se suprapun cu cele din sindromul ovarelor polichistice. Indivizii afectați pot dezvolta forme mai severe de insulino-rezistență. În general bărbații sunt asimptomatici, prezentând funcție testiculară și fertilitate normală, dar există și posibilitatea de a prezenta infertilitate sau mase tumorale adrenale la nivel testicular.
Funcția medulosuprarenalei de secreție a catecolaminelor poate fi redusă cu 40-80% la pacienții cu CAH. Combinația dintre deficitul de cortizol și deficitul de epinefrină crește riscul de hipoglicemie în timpul intercurențelor sau postului.
În ambele forme există un risc de a dezvolta incidentaloame adrenale pe seama creșterii exagerate a 17-hidroxiprogesteronului ca răspuns la stimularea prin ACTH. Tumorile adrenale observate la copii cu deficiență CYP21A2 sunt de obicei benigne.
Din punct de vedere comportamental și psihologic, s-a observat că fetițele cu formă clasică de CAH al căror creier a fost expus antenatal la exces de androgeni, tind să fie interesate de jocuri și activități tipic masculine. Unele studii raportează faptul că atât femeile cu formă clasică, cât și cu formă non-clasică prezintă un grad mai mare de agresivitate și tind să se identifice ca lesbiene sau bisexuale mai adesea decât femeile care nu prezintă boala.
În ce privește funcția cognitivă, pacienții care suferă de CAH formă clasică cu pierdere de sare si care au prezentat multiple episoade de crize adrenale și diselectrolitemii în perioada de nou-născuți sau sugari, pot prezenta un deficit intelectual relativ. Unele date sugerează, în schimb, că fetele cu CAH pot dezvolta un patter cognitiv tipic masculin, fiind mai înclinate să performeze bine în task-urile vizual-spațiale și mai slab în task-urile verbale.
Aspecte de genetică
Modelul de transmitere al tuturor formelor de CAH este autozomal recesiv.
Există două gene CYP21A cartate pe 6p21.3, una nefuncțională, pseudogena CYP21A1, și una funcțională, gena activă CYP21A2. Cele două sunt peste 90% omoloage, ceea ce facilitează evenimentele de recombinare din timpul meiozei, cu schimburi de segmente de ADN între ele. Astfel, schimburi de tip ”cross-over” mari sau inegale pot rezulta în deleții ale genei active, sau în apariția unei gene hibrid nefuncționale. Pacienții homozigoți sau heterozigoți pentru astfel de mutații vor prezenta forma clasică de CAH. Schimburile mai mici de material genetic între cele două gene în timpul meiozei rezultă în gene hibrid CYP21A1/CYP21A2 cu activitate redusă, dar nu absentă. Pacienții heterozigoți pentru astfel de mutații sau pentru o deleție tipică vor prezenta forma non-clasică de CAH.
Sfat genetic
O femeie cu formă non-clasică de CAH purtătoare de cel puțin o alelă mutată sever, prezintă riscul de a da naștere unui copil cu formă clasică de CAH dacă și partenerul său este purtatorul unei astfel de variante. Așadar în cazul în care mama prezintă formă non-clasică de CAH dar nu a efectuat screening prenatal, se recomandă genotiparea (dacă aceasta este disponibilă) și investigațiile suplimentare imediat postnatal, pentru stabilirea diagnosticului și inițierea terapiei de substituție.
Metode de diagnostic
Diagnosticul de CAH formă clasică se pune pe baza manifestărilor clinice, a examenului obiectiv și investigațiilor biologice. Istoricul familial poate ghida diagnosticul.
Investigațiile biologice necesare în cazul unui nou-născut cu suspiciune de CAH:
- 17-hidroxiprogesteron ↑, cortizol ↓, Na ↓, K ↑, glicemie ↓
- pentru diagnosticul diferențial între formele de CAH se vor efectua: 11-deoxicortizol, 17-hidroxipregnenolonă, androstenedionă, dehidroepiandrosteronă (DHEA), DHEA-sulfat.
- electroliții și glicemia se monitorizează din prima zi de viață pentru depistarea crizei adrenale în timpul în care se așteaptă confirmarea biologică a diagnosticului. De menționat faptul că tratamentul substitutiv cu glucocorticoizi și mineralcortizoizi se poate iniția înainte de confirmarea bolii, dacă suspiciunea clinică este mare.
Investigațiile genetice la un nou-născut cu atipie genitală include și cariotipul sau hibridizarea chromozomilor sexuali in situ prin fluorescență, chiar dacă suspiciunea de CAH este mare. Evaluarea organelor genitale interne va fi efectuată prin ultrasonografie pelvină.
În cazul formei de CAH non-clasică, o metodă bună de screening este dozarea 17-hidroxiprogresteronului bazal (ora 7:30-8:00).
-La copii, un nivel al 17-hidroxiprogresteronului bazal >200 ng/dL (6 nmol/L) este înalt sugestiv pentru prezența bolii. Valorile prag ale 17-hidroxiprogesteronului care ghidează diagnosticul la copiii prepubertari:
- < 115 ng/dL (3.5 nmol/L) – exclude NCCAH;
- 115 – 200 ng/dL (4.1 – 6 nmol/L) – sugestivă pentru adrenarha precoce;
- 200 – 1500 ng/Dl (6 – 45 nmol/L]) – sugestiv pentru NCCAH, dar necesită confirmare prin test de stimulare cu ACTH;
- 1500 ng/dL (>45 nmol/L) – valoare diagnostică pentru NCCAH.
-În cazul femeilor adulte, o valoare > 200 ng/dL a 17-hidroxipegresteronului bazal (recoltată în faza foliculară dacă pacienta are cicluri menstruale regulate, sau oricând în cazul femeilor cu amenoree sau cicluri menstruale neregulate) va fi urmată de testul de stimulare cu ACTH pentru confirmarea NCCAH.
-Testul de stimulare cu ACTH (indiferent de vârsta pacientului):
- valoare inițială a 17-hidroxiprogesteronului bazal > 200 ng/dL;
- se administrează o doză mare de 250 mcg ACTH sintetic (Synacten) IV sau IM;
- se dozează 17-hidroxiprogesteronul la 60 min după injectare, iar un rezultat tipic pentru NCCAH este creșterea exagerată > 1500 ng/dL după stimulare; rar, creșterea poate fi între 1000 și 1500 ng/dL după stimulare.
În oricare din cele două forme, genotiparea nu este recomandată în mod uzual deoarece utilitatea acesteia nu este dovedită în managementul bolii. Aceasta se recomandă doar în cazurile în care diagnosticul este incert în urma investigațiilor hormonale sau atunci când este necesar sfatul genetic în cazul cuplurilor cu eșec de reproducere. Chiar și atunci când se face, genotiparea genei CYP21A2 poate prezenta erori din cauza prezenței pseudogenei CYP21A1, a duplicațiilor, delețiilor și recombinărilor complexe, astfel încât rezultatele pot fi dificil de interpretat.
Managementul și tratamentul deficitului de 21-hidroxilază – CAH forma clasică
În cazul nou-născuților cu CAH formă clasică (atât cu pierdere de sare, cât și simplă virilizantă), fără criză adrenală:
-Hidrocortizon 20-30 mg/sc m2/zi, în 3 subdoze orele 7:00-8:00 – 12:00 – 16:00), cu reducerea dozei atunci când nivelurile hormonale se normalizează (vezi mai jos). Există preparate orale în doze de 0.5 mg, 1 mg, 2 mg și 5 mg (granule Alkindi Sprinkle). Se poate administra o doză de până la 50 mg/sc m2/zi în cazul în care precursorii adrenali sunt marcat crescuți, însă studiile arată că utilizarea unor doze de peste 20 mg/sc m2/zi se asociază cu supresia creșterii și statură mică la vârsta adultă.
-Fludrocortizon 0.1 mg (100 mcg), în 1 sau 2 subdoze pe zi (Astonin).
-Suplimentarea aportului de sare (NaCl tablete) 1-2 g/zi în multiple doze asociate alimentației, până la vârsta de aproximativ 1 an, odată ce copilul a finalizat diversificarea și are o alimentație corespunzătoare vârstei.
La 10-14 zile după inițierea tratamentului se vor doza 17-hidroxiprogesteronul, androstendiona, activitatea plasmatică a reninei și electroliții. Rezultatul acestora va ghida decizia cu privire la adaptarea dozelor de glucocortizoid și mineralcorticoid. Ulterior, dozările vor fi efectuate lunar în primele 3 luni de viață, apoi la 3 luni, și ulterior la 3-6 luni.
În cazul copiilor cu CAH formă clasică (atât cu pierdere de sare, cât și simplă virilizantă):
-Hidrocortizon 10-15 mg/sc m2/zi, în 3 subdoze, sau doza cea mai mică eficientă, prin care nivelurile hormonale se mențin în valori normale (orele 7:00-8:00 – 12:00 – 16:00).Preparatul Efmody cu eliberare prelungită și administrare în 2 doze poate fi utilizat după vârsta de 12 ani. Nu se recomandă utilizarea prednisonului, prednisolonului sau dexametzonei la copiii în creștere din cauza duratei mai lungi de acțiune și riscului de supradozare, care pe termen lung se soldează cu afectarea creșterii staturale. Acestea pot fi utilizate la adolescenți care și-au atins talia finală și la adulți deoarece reprezintă o terapie mai convenabilă.
-Fludrocortizon 0.05-0.2 mg (100 mcg), în 1 sau 2 subdoze pe zi (Astonin). Dozele se ajustează în funcție de activitatea plasmatică a reninei și valorile tensionale (supradozajul este caracterizat de activitate plasmatică a reninei ↓, HTA, K↓ și posibil oprirea creșterii). În mod paradoxal, și subdozajul duce la afectarea creșterii prin creșterea necesarului de glucocorticoid.
–Suplimentarea cu sare se va face doar vara, când se plănuiesc activități în aer liber la o temperatură crescută sau în cazul sportivilor, la care se poate administra 1 g de sare înainte de antrenament sau evenimentul sportiv.
Dozările hormonale pentru controlul terapiei vor include 17-hidroxiprogesteronul, androstendiona, testosteronul, activitatea plasmatică a reninei sau renina directă, și electroliții. Radiografia de vârstă osoasă de va efectua o dată la 6 luni după vârsta de 2 ani. Viteza de creștere staturală trebuie evaluate la fiecare vizită medicală. Monitorizarea pentru depistarea debutului pubertar este importantă.
Prevenția crizei adrenale:
-Evitarea triggerilor care pot declanșa criza și managementul corect al acestora. În intercurențele obișnuite, creșterea dozelor de glucocorticoizi poate fi necesară pentru evitarea crizei.
-Purtarea unei brățări “medic alert” cu textul ”insuficiență adrenală”.
-Instruirea familiei cu privire la recunoașterea triggerilor, adaptarea terapiei și administrarea intramusculară a hidrocortizonului, precum și recunoașterea crizei adrenale.
-În cazul bolilor asociate cu febră, vărsături, diaree sau în cazul traumelor semnificative:
-dacă medicația orală și fluidele sunt tolerate, se va dubla sau tripla doza de glucocorticoid pe durata bolii; nu este necesară modificarea dozei de fludrocortizon;
-dacă pacientul nu tolerează administrarea orală, hidrocortizonul se va administra pe cale intramusculară (50 to 100 mg/m2/doză Hidrocortizon succinat sodic – Solu-Cortef) și se va lua legătura cu medicul curant; mai mult, dacă boala asociază pierdere de lichide semnificativă și inapetență, cu sau fără febră, hidrocortizonul se va administra intramuscular, iar ulterior pacientul va fi evaluat de urgență de o echipă medicală; astfel de pacienți pot avea nevoie de reechilibrare hidro-electrolitică parenterală cu perfuzii de rehidratare și perfuzii cu glucoză.
-În cazul pacienților cu boli sau traumatisme grave se va administra hidrocortizon succinat sodium (ideal) sau hemisuccinat de hidrocortizon în lipsa acestuia, intravascular, într-o doză inițială urmată de patru doze ulterioare, astfel:
- ≤3 ani – o doză de hidrocortizon (Solu-Cortef), 25 mg IV, urmată de 25 mg/zi divizate în doze administrate la 6 ore sau în pev continuă;
- >3 ani și <12 ani– o doză de hidrocortizon (Solu-Cortef), 50 mg IV, urmată de 50 mg/zi divizate în doze administrate la 6 ore sau în pev continuă;
- ≥12 ani– o doză de hidrocortizon (Solu-Cortef), 100 mg IV, urmată de 100 mg/zi divizate în doze administrate la 6 ore sau în pev continua.
Dozările pot fi calculate și în funcție de suprafața corporală: o doză de 50-100 mg/sc m2/zi, urmată de 50-100 mg/sc m2 divizate în doze administrate la 6 ore sau în pev continuă;
Dozele se reduc în funcție de rezoluția bolii și reluarea toleranței digestive.
Recunoașterea crizei adrenale:
-Vărsături, diaree, uneori dureri abdominale severe și febră inexplicabilă, scădere ponderală;
-Anomalii electrolitice: hiponatremie +/- hiperkalemie, acidoză metabolică, hipoglicemie (în special la copii mici);
-Hipotensiune sau chiar șoc, un semn de alarmă fiind disproporția dintre severitatea acesteia în comparație cu boala aparentă.
În cazul crizei adrenale:
-Principalul obiectiv: tratarea hipotensiunii și deshidratării, normalizarea valorilor electroliților și glicemiei și corecția deficitului de cortizol.
-Monitorizarea semnelor vitale, montarea unei sonde vezicale la nevoie.
–Investigații biologice de urgență: ionogramă, parametri acido-bazici, glicemie, uree, creatinină hemoleucogramă, CRP +/-procalcitonina, profil hormonal (cel mai important fiind 17-hidroxiprogresteronul, înainte de administrarea dozei de stres de hidrocortizon!)
-Atât la nou-născuții nediagnosticați, cât și la sugarii și copiii deja pe tratament substitutiv, criza adrenală se tratează astfel:
-soluție NaCl 0.9% 10 to 20 mL/kg bolus IV;
-în caz de hipoglicemie, 5-10 mL/kg soluție Glucoză 10% bolus IV sau 2 – 4 mL/kg de soluție Glucoză 25% în pev lentă cu ritm de 2 – 3 mL/min;
-se obține o probă de sânge pentru dozări hormonale, apoi se administrează Hidrocortizon 50-100 mg/sc m2, urmată de 50-100 mg/sc m2 /zi divizate în doze administrate la 6 ore sau în pev continuă; acesta se va administra până pacientul reia toleranța digestivă și este stabil hemodinamic;
-nu este necesară inițierea terapiei de substituție cu mineralcorticoid sau creșterea dozei la copiii deja pe tratament în timpul administrării dozelor de stres de hidrocortizon;
-hiperkalemia se rezolvă de la sine destul de repede datorită dozei mari de hidrocortizon. Foarte rar este necesară administrarea de insulină pentru corecția acesteia.
În cazul necesității unei proceduri anestezice generale:
-Se recomandă dublarea sau triplarea dozei cu o zi înaintea intervenției programate.
-În caz de întervenție chirugicală de urgență se va administra Hidrocortizon 50-100 mg/sc m2/zi IV, urmată de 50-100 mg/sc m2 divizate în doze administrate la 6 ore sau în pev continuă.
Administrarea parenterală se continuă până la reluarea alimentației orale.
Managementul și tratamentul deficitului de 21-hidroxilază – CAH forma non-clasică
În cazul copiilor cu CAH formă non-clasică
-Hidrocortizon 10 – 15 mg/m2 sc/zi, divizat în 3 subdoze (orele 7:00-8:00 – 12:00 – 16:00), la copiii cu pubarhă precoce sau accelerarea vitezei de creștere staturală asociată cu avansul vârstei osoase (>2 ani), pentru a evita instalarea precoce a pubertății și închiderea prematură a cartilajelor de creștere. Pubarha precoce reprezintă apariția părului pubian la fetițe <8 ani și băieți <9 ani. Pubarha precoce fără avansul vârstei osoase se va monitoriza la 6 luni, fără tratament. Copiii asimptomatici diagnosticați genetic în cadrul studiilor de genotipare familală nu necesită tratament. Tratamentul poate fi întrerupt în prima jumătate a procesului pubertar în cazul băieților și la 2-3 ani după menarhă în cazul fetelor. La fetele cu hirsutism, tulburări de ciclu menstrual, contraceptivele orale sunt preferate glucocorticoizilor.
În cazul femeilor adulte cu CAH formă non-clasică
-Contraceptive orale estro-progestative reprezintă prima linie de tratament al femeilor cu hirsutism, acnee, oligomenoree. Antiandrogenii (spironolactona) pot fi asociați dacă răspunsul la contraceptive nu este satisfăcător. Glucocorticoizii vor fi utilizați doar dacă terapia de primă linie nu este eficientă sau nu este tolerată.
-În cazul infertilității anovulatorii, se vor administra glucocorticosteroizi (hidrocortizon, prednison sau prednisolonă, nu dexametazonă deoarece aceasta nu se inactivează de placentă și poate apărea expunerea fetală) pentru inducția ovulației. Citratul de clomifen poate fi asociat. Glucocorticosteroizii se vor întrerupe când pacienta nu mai dorește alte sarcini, medicația de linie I fiind reluată în acest caz.
În cazul bărbaților adulți cu CAH formă non-clasică
-Nu este necesar tratamentul decât în cazul în care pacientul prezintă oligospermie și dorește să aibă copii. Se recomandă dexametazonă 0.25 mg/zi într-o doză, prednison sau prednisolone 4-6 mg/zi divizate în 2 doze.
-Tumorile testiculare (rest adrenal) sunt foarte rare la bărbații cu NCCAH.
Monitorizarea tratamentului la copii și femei se va face prin dozarea 17-hidroxiprogesteronului, androstendionei și testosteronului, iar dozele se vor adapta cu scopul de a normaliza androstendiona și testosteronul. Suprimarea 17-hidroxiprogesteronului semnifică supradozare, un nivel de 2-3 ori mai mare decât limita superioară a normalului fiind considerată ideală. Este neclar dacă femeile care doresc o sarcină trebuie să își monitorizeze valoarea progesteronului (o valoare <2 nmol/L/0.6 ng/mL fiind asociată cu îmbunătățirea fertilității) asemenea femeilor cu formă CAH clasică.
Toți pacienții necesită monitorizare pentru depistarea semnelor clinice de Sindrom Cushing iatrogen. Evaluarea densității mineral-osoase va fi efectuată periodic. La copii va fi urmărită viteza de creștere staturală.
Evoluție și prognostic
Forma clasică cu pierdere de sare poate fi fatală dacă nu este recunoscută și tratată corect în timp util. Virilizarea nou-născuților de sex feminin va produce complicații psiho-emoționale în cazul în care afectarea este severă. Clitoromegalia se poate ameliora sub tratamentul substitutiv.
La copiii care dezvoltă pubertate precoce, talia finală va fi mai mică în lipsa intervenției.
Tratamentul substitutiv cu glucocorticoizi are multiple efecte adverse, în special în ce privește creșterea și mineralizarea osoasă. Din acest motiv, este vitală o monitorizare și adaptare adecvată a tratamentului și utilizarea celor mai mici doze eficiente. Este importantă și utilizarea hidrocortizonului ca glucocorticosteroid utilizat și nu al altor produse, pe termen lung la copiii în creștere.
Problemele de fertilitate atât ale pacienților cu formă clasică, cât și ale celor cu formă non-clasică pot fi dificil de rezolvat și vor fi tratate în echipă multidisciplinară.