Boala Niemann-Pick (NP)

Boala Niemann-Pick (NP)

Maria Puiu, Antonius Lăncrinjan

Definiţie clinică

Boala Niemann-Pick este o boală genetică de metabolism în care deficitul unei enzime lizozomale – sfingomielinaza acidă – determină acumularea patologică a lipidelor (în principal a sfingomielinei) la nivelul tuturor celulelor corpului dar preponderent la nivelul splinei, ficatului, plămânilor, măduvei osoase şi creierului.

Frecvenţa bolii

Boala este rară, apare la toate rasele şi la ambele sexe.

Aspecte genetice

Boala Niemann-Pick (NP) se transmite autozomal recesiv, ceea ce înseamnă că ambii părinți – numiți heterozigoți – au câte o genă care prezintă mutația (purtători ai mutației dar clinic sănătoși) iar unul din patru copii (25%) – numit homozigot – va „moșteni” genele cu mutația de la ambii părinți și va fi bolnav. Mutatii în gena SMPD1 determină tipurile A și B ale bolii Niemann-Pick, iar mutații în genele NPC1 și NPC2 sunt responsabile pentru tipurile C1 și C2. Tipul D este asociat cu gena NPC1. Detaliile genetice pentru tipul E nu sunt complet elucidate.

Semne clinice

Manifestările clinice ale bolii Niemann-Pick sunt variate și diferă în funcție de tipul acesteia:

  • Tipul A: Caracterizat printr-un aspect normal la naștere, posibil icter prelungit, hepato-splenomegalie și retard psihomotor evident până la vârsta de 6 luni; deteriorarea neuropsihică este rapid progresivă.
  • Tipul B: Poate debuta în perioada de sugar sau copilărie cu spleno-hepatomegalie progresivă, creșterea în volum a abdomenului, afectare pulmonară severă în jurul vârstei de 15 – 20 ani; dezvoltarea neuropsihică este normală.
  • Tipul C: Prezintă adesea icter prelungit până la vârsta de 1 – 2 ani și deteriorare neuropsihică progresivă, lentă. Spleno-hepatomegalia este mai puțin importantă comparativ cu tipurile A și B; supraviețuirea este posibilă până la vârsta de adult.
  • Tipul D: asemănător cu tipul C
  • Tipul E:  formă mai puțin comună, cu debut la vârsta adultă.

Manifestările bolii

• afectarea creşterii: hipostatură, deficit ponderal;

• oculare: „pata roşie-cireşie” la 50% din pacienţi;

• respiratorii: – infecţii respiratorii recurente;

• pulmonar: infiltrat difuz reticular şi fin nodular;

• abdominale: creşterea în volum a abdomenului;

• ficat: hepatomegalia; icterul neonatal;

• splina: splenomegalia;

• gastrointestinal: vărsături, constipaţie, dificultăţi de alimentaţie;

• scheletale: osteoporoza;

• tegumentare: xantoame;

• neurologice: sistem nervos central: hipotonia; hiporeflexia, retard psihomotor; spasticitate, rigiditate, atetoză (în evoluţie);

• hematologice: – anemia microcitară;

• „celule Niemann-Pick”în biopsia medulară;

• histiocite „sea blue”;

• imunologice: adenopatia.

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic

În cazul suspiciunii de NPD de tip A sau B, se recoltează o probă de sânge și se măsoară activitatea ASM(sfingomielinazei acide) în leucocite sau culturi de fibroblasti. În cazul unei activități scăzute a enzimei, testele genetice suplimentare pot evalua în continuare boala.

Pentru NPD tip C, se preleveaza o biopsie de la nivelul pielii și se colorează cu un colorant special, „filipină”, pentru a măsura activitatea enzimatică. Se pot face teste ADN pentru a căuta genele care cauzează boala de tip C.

Cel mai specific biomarker plasmatic în ASMD până în prezent este sfingosilfosforilcolina (sau lizofosingomielina, lyso-SM), care corespunde formei dezacilate a sfingomielinei, principalul lipid acumulat.

În absenţa examinărilor specifice, examinarea histopatologică a diferitelor ţesuturi, obţinute prin puncţie biopsie hepatică, medulogramă sau postsplenectomie, poate aduce indicii în favoarea diagnosticului prin evidenţierea celulei Niemann-Pick; aceasta însă nu este patognomonică pentru boala Niemann-Pick putând fi prezentă şi în alte boli ca: boala Wolman, boala de stocaj a esterilor de colesterol sau deficitul de lipoprotein-lipază.

Evaluarea hematologică poate decela scăderea numărului de trombocite, leucocite şi hematii, prin hipersplenism hematologic (distrucţie la nivelul splinei mărite).

Radiografia toracică evidenţiază infiltratul reticulonodular chiar la pacienţii fără simptome iar testele funcţionale respiratorii (spirometria) evidenţiază hipoxemia.

Examenul oftalmologic poate evidenţia, la jumătate dintre pacienţi, „pata roşie, cireşie”.

Analiza mutaţiilor este posibilă în laboratoare specializate (încă nedisponibile în România), precizarea mutaţiei unui pacient fiind utilă întrucât permite identificarea purtătorilor în familiile cu risc şi diagnosticul prenatal.

Sfat genetic

Având în vedere faptul că este o boală cu transmitere autozomal recesivă, deci ambii părinţi sunt purtători ai genei mutante, riscul de a mai avea copii bolnavi este de 25% (unul din patru); 50% din urmaşi vor fi şi ei (ca şi părinţii) purtători ai genei mutante şi deci potenţiali transmiţători ai bolii iar 25% vor fi indemni de mutaţie (sănătoşi clinic şi nu vor transmite boala).

Se impune menţiunea că nu se poate preciza care dintre urmaşi va face boala şi care nu.

Diagnostic prenatal

Diagnosticul prenatal, indicat în familiile în care există deja un copil cu boala Niemann-Pick, se poate efectua în laboratoare specializate.

Evoluţie şi prognostic

Evoluţia bolii este nefavorabilă, cu agravare progresivă.

În tipul Ade boală Niemann-Pick se produce o deteriorarea neuropsihică progresivă, se asociază infecţii respiratorii recurente, durata de supravieţuire fiind de maxim 2 – 3 ani.

În tipul B, speranţa de viaţă este de 15 – 20 ani, dar cu disconfort important determinat de spleno-hepatomegalia severă şi de progresia suferinţei pulmonare (pacientul nefiind afectat neuropsihic).

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire

La pacientii cu boala Niemann-Pick tipul A, B si A/B se foloseste Olipudase alfa care este o terapie de substituție enzimatică care abordează defectul metabolic de bază prin înlocuirea sfingomielinazei acide deficitare sau defectuoase. Este indicată ca terapie de substituție enzimatică modificatoare de boală pentru tratamentul pe termen lung al manifestărilor din afara sistemului nervos central (SNC) ale ASMD.

Boala Niemann-Pick tip C (NPC) este tratată cu miglustat, singurul medicament aprobat care modifică boala. Eficiența miglustatului este limitată, astfel sunt în dezvoltare noi tratamente, inclusiv terapia genică. Studii promițătoare includ acetil-L-leucina și ciclodextrina intravenoasă. Alți agenți în curs de dezvoltare sunt AZ-3102 și efavirenz. Tratamentele cu arimoclomol și ciclodextrina intratecală sunt disponibile prin programe de acces extins. Terapiile genice și cu celule stem arată rezultate pozitive în modele de șoareci. Este important să se combine tratamentele care modifică boala cu cele simptomatice pentru a gestiona eficient NPC.

Au fost raportate rezultate variabile în cazul transplantului de celule stem hematopoietice (HSCT), iar morbiditatea, cum ar fi boala grefei împotriva gazdei (GvHD), infecția și disfuncția tubulară renală, precum și mortalitatea asociată cu HSCT limitează utilizarea acestuia.

La unii pacienţi cu tip A de boală Niemann-Pick s-a încercat – fără succes însă – transplantul hepatic iar la cei cu tipul B de boală, transplantul de celule amniotice.

Transplantul de măduvă osoasă a reusit sa determine reducerea volumului ficatului şi splinei, ca şi a infiltratului pulmonar la unii pacienţi cu tipul B de boală.

Transplantul de plamân nu a avut beneficii la pacienţii cu tip B de boală cu afectare pulmonară severă,

Splenectomia trebuie evitată atât timp cât este posibil deoarece îndepărtarea splinei este urmată de agravarea suferinţe pulmonare.

Terapia dietetică, cu aport redus de colesterol poate fi indicată la pacienţii cu tip C şi D de boală Niemann-Pick, dar beneficiile clinice nu sunt convingătoare.

Viaţa cotidiană

Extrem de afectată, în toate formele de boală.