Boala Fabry
Iulia Simina
Definiţie clinică
Boala Fabry este cea mai frecventă dintre tulburările de stocare lizozomală și rezultă din activitatea deficitară a enzimei alfa-galactozidazei A (α-Gal A), ducând la depunerea progresivă lizozomală a globotriaosilceramidei și a derivaților acesteia în celulele din întregul organism cu apariția acroparesteziilor, a corneeei verticillata, a cardiomiopatiei hipertrofice, a accidentelor vasculare cerebrale și a bolii cronice renale cu proteinurie.
Boala – cunoscută şi sub denumirea de Angiokeratoma difuză, Morbus Fabry sau boala Anderson-Fabry, a fost descrisă pentru prima dată în 1898 de către Anderson în Anglia şi Fabry în Germania.
Frecvenţa bolii
Boala apare la toate grupele rasiale și etnice.
Prevalența la populațiile de bărbați albi a fost de aproximativ 1:17.000 până la 1:117.000. Mutațiile clasice ale bolii Fabry sunt observate la aproximativ 1:22.000 până la 1:40.000 de bărbați, iar prezentările atipice sunt asociate cu aproximativ 1:1000 până la 1:3000 de bărbați și 1:6000 până la 1:40.000 de femei.
Aspecte genetice
Boala Fabry are o modalitate de transmitere legată de X. Gena GLA, responsabilă de codificarea enzimei α-Gal A, este situată pe cromozomul Xq22, unul dintre cei doi cromozomi care determină sexul. Femeile au doi cromozomi X, câte unul moştenit de la fiecare părinte. Bărbaţii au un cromozom X moştenit de la mamă şi un cromozom Y moştenit de la tată.
O femeie cu Fabry a primit un cromozom X cu gena mutantă şi un alt cromozom X cu gena normală, astfel ea fiind teoretic mai protejată de manifestările majore ale bolii. Totuși, s-a constatat ca boala Fabry nu respectă o transmitere legată de X recesivă, dar nici dominantă, ceea ce semnifică faptul că femeile heterozigote pot fi la fel de sever afectate ca și bărbații sau asimptomatice pe parcursul întregii lor vieți. Acest mecanism are la bază inactivarea unui cromozom X la sexul feminin, astfel că, dacă cromozomul X purtând varianta este activ, iar cel cu structura normală a genei GLA este inactiv, boala se va manifesta cu severitate similară sexului masculin.
În schimb, băieţii cu boala Fabry primesc numai un cromozom X care are gena mutantă (de la mamă), celălalt cromozom fiind cromozomul Y de la tată.
Semne clinice
La băieţi Boala debutează în copilărie, prin episoade de durere şi senzaţie de arsură la nivelul mâinilor şi picioarelor, declanşate de excerciţii fizice, stres, febră, oboseală sau schimbarea condiţiilor meteorologice. În evoluţie apar angiokeratoamele, care sunt micromacule de culoare roşu-închis, cu localizare de la nivelul ombilicului până la genunchi şi densitate mare. Progresia bolii este foarte lentă, astfel că, între 30 şi 45 ani, apar manifestările clinice legate de afectarea renală, cardiacă sau neurologică.
Manifestările clinice ale bolii Fabry sunt:
• neurologice:
– acroparestezia (senzaţie de arsură dureroasă la nivelul palmelor şi plantelor);
– „crizele Fabry” (episoade acute de durere intensă, iradiantă, de la nivelul extremităţilor, durere care poate dura de la minute la săptămâni);
– intoleranţa la căldură, frig şi excerciţii fizice;
– pierderea auzului şi tinnitus;
• dermatologice:
– angiokeratoame (leziuni vasculare cutanate);
– anomalii de transpirație (hipohidroză, anhidroză sau mai rar hiperhidroză);
• gastrointestinale:
– dureri post-prandiale; colici abdominale; greţuri, diaree- mai ales în copilărie și la vârste tinere
• oculare:
– opacităţi corneene care nu afectează acuitatea vizuală (corneea verticilallata și opacități lenticulare;
– leziuni vasculare ale conjunctivei, retinei
• cerebrovasculare:
– accident vascular ischemic precoce;
– tromboze; atacuri ischemice tranzitorii;
– hemipareză; vertij / ameţeli;
• cardiace:
– hipertrofie ventriculară stângă;
– insuficienţă cardiacă;
– valvulopatii: insuficienţă mitrală
– boală coronariană;
– aritmii;
• renale:
– proteinurie cu microalbuminurie;
– alterarea funcţiei tubulare renale;
– boală cronică renală;
• psihosociale:
– depresie; diminuarea calităţii vieţii.
La femei Manifestările clinice sunt extrem de variate, de la paciente complet asimptomatice la paciente cu manifestări severe de boală, asemănătoare cu bărbaţii hemizigoţi (variabilitatea este cauzată, cel mai probabil, de inactivarea randomizată a unui cromozom X în fiecare celulă).
Manifestările cele mai frecvente la femeile cu Fabry sunt:
• opacităţile corneene (la 70%);
• angiokeratoame;
• acroparestezii;
• anhidroză;
• tulburări gastrointestinale;
• leziuni vasculare conjunctivale şi retiniene;
• afectare renală;
• tinitus şi vertij;
• afectare cardiovasculară;
• oboseală.
Boala Fabry la copii. Băieții prezintă, în general, fenotipul clasic de la vârsta de trei până la cinci ani. Durerea abdominală, acroparestezia, pierderea auzului, cataracta, erupția cutanată și oboseala sunt caracteristici comune.
Variante cu debut tardiv ale bolii Fabry – există variante cardiace și variante renale. Bărbații și femeile cu variante cardiace sunt asimptomatici în cea mai mare parte a vieții și debutează de obicei în decada a șasea până la a opta de viață cu hipertrofie ventriculară stângă, tulburări de conducere și aritmii. Persoanele cu varianta cardiacă prezintă proteinurie ușoară până la moderată cu funcție renală normală pentru vârstă. Patologia renală se limitează la depunerea de glicosfingolipide în podocite, care este probabil responsabilă pentru proteinuria acestora. Variantele renale au fost identificate în rândul indivizilor de origine japoneză cu hemodializă cronică care, la o evaluare mai țintită au demonstrat hipertrofie ventriculară stângă.
Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic
Diagnosticul de certitudine în boala Fabry la un proband de sex masculin se pune prin:
- Identificarea activității deficitare a enzimei α-Gal A în plasmă, leucocite izolate și/sau celule cultivate.
- Bărbații cu boala Fabry clasică au <1% activitate enzimatică α-Gal A.
- Bărbații cu boală Fabry atipică au >1% activitate enzimatică α-Gal A.
Notă: Ar trebui testată atât activitatea enzimei plasmatice, cât și cea leucocitară, deoarece unele variante patogene (de exemplu, p.Asn215Ser) afectează traficul intracelular sau ambalarea/secreția enzimei, astfel încât reducerea activității enzimatice în plasmă este mai marcată decât reducerea activitatea enzimatică în leucocite.
- Identificarea unei variante hemizigote patogene (sau probabil patogene) în GLA prin testare genetică moleculară țintită sau în panel de gene
Diagnosticul de certitudine în boala Fabry la un proband de sex feminin se pune DOAR prin identificarea unei variante heterozigote patogene (sau probabil patogene) în GLA prin testare genetică moleculară țintită sau în panel de gene acre adresează un fenotip atipic, mai heterogen.
Notă: Măsurarea activității enzimei α-Gal A nu este de încredere pentru identificarea femeilor heterozigote deoarece unele dintre acestea au activitate α-Gal A în intervalul normal și totuși dezvoltă simptomatologie.
Sfat genetic
Având în vedere faptul că este o boală ereditară legată de X, modul de transmitere al bolii este diferit în funcţie de părintele care are gena alterată: dintre urmaşii unui bărbat cu boală Fabry doar fetele vor moşteni varianta patogenă; dacă o femeie are boala Fabry, toţi băieţii acesteia vor fi bolnavi, hemizigoţi, iar fetele vor fi și ele mai mult sau mai puțin afectate, dar heterozigote, şi vor transmite boala mai departe, la generaţia următoare.
Dacă un bărbat este singurul membru afectat al familiei, mama lui este probabil heterozigotă pentru varianta patogenă GLA; rar, un singur bărbat afectat dintr-o familie poate avea o variantă patogenă de novo.
Diagnostic prenatal
Diagnosticul prenatal este indicat în familiile cu risc, în care există un bolnav cu Fabry. Odată ce varianta patogenă GLA a fost identificată la un membru al familiei afectat, sunt posibile testarea genetică moleculară pentru rudele expuse riscului, testarea prenatală pentru o sarcină cu risc crescut și testarea genetică preimplantare.
Dozarea activităţii enzimatice a alfa-galactozidazei sau analiza ADN pentru evidenţierea mutaţiei cunoscute în familie se efectuează în trimestrul I de sarcină (în celulele obţinute prin biopsie de vilozităţi coriale) sau în trimestrul II de sarcină (în celulele din lichidul amniotic).
Evoluţie şi prognostic
Sub tratament substitutiv enzimatic sau cu chaperone, evoluţia este favorabilă şi prognosticul bun. În absenţa tratamentului specific, evoluţia este gravă, cu apariţia complicaţiilor cardiace şi renale severe, prognosticul fiind infaust, cu deces la vârsta de adult tânăr mai ales la pacienții de sex masculin.
Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire
Odată cu primirea diagnosticului de boala Fabry, examinări diverse, adresate diferitelor categorii de manifestări ale bolii (neurologice, nefrologice, cardiace) se impun în vederea monitorizării evoluţiei şi intervenţiilor terapeutice adecvate. Nivelurile plasmatice și urinare ale globotriaosilsfingozină (lyso-Gb3) sunt biomarkeri specifici care pot fi urmăriți și corelați cu severitatea si progresia bolii.
Boala Fabry face parte din categoria bolilor lizozomale care beneficiază de tratamente țintite pentru prevenirea manifestărilor primare.
Cea mai cunoscută și mai veche, este terapia enzimatică substitutivă cu o formă recombinantă de alfa-galactozidaza umană- agalzidaza beta- din august 2001, care a crescut clearance-ul GL-3 din celulele endoteliale ale rinichilor, inimii și pielii. Mai târziu, a fost aprobată agalzidaza alfa care îmbunătățește calitatea vieții prin reducerea durerii a ratei naturale de declin a funcției renale și cardiace la bărbați și femei cu boala Fabry. Ambele înlocuiesc de fapt enzima deficitară şi determină reducerea particulelor lipidice acumulate în rinichi, inimă sau piele, cu efecte benefice asupra funcţiei acestora (cu atât mai bune cu cât s-a tratamentul s-a iniţiat în stadiile precoce ale bolii). Administrarea se face în perfuzie i.v., la un interval de două săptămâni, medicamentele fiind în general bine tolerate, dar cu dezvoltarea de inhibitori la unele persoane de sex masculin.
O altă terapie țintită este cea care utilizează molecule chaperone. Acestea au fost concepute pentru a spori activitatea enzimei reziduale prin protejarea enzimei mutante de plierea trunchiată și degradarea în celulă, mecanisme utile într-o selecție limitată de variante genice.
Terapia genică este de asemenea în studii clinice de fază III în prezent.
Tratamentul manifestărilor bolii Fabry, singurul disponibil înainte de introducerea terapiei enzimatice de substituţie, se adresa manifestărilor severe de boală și a diminuării discomfortului dat de crizele dureroase acroparestezice. Utilizarea difenilhidantoinei, a carbamazepinei și a gabapentinei diminuă frecvenţa acroparesteziilor şi a crizelor de dureroase. Aspirina și/sau alți agenți antiplachetari, cum ar fi clopidogrelul, pot fi recomandate pentru profilaxia accidentului vascular cerebral. Hemodializa cronică și transplantul de rinichi au devenit proceduri de salvare a vieții. Rinichiul grefat rămâne histologic liber de depunere de glicosfingolipide deoarece activitatea normală a enzimei α-Gal A în alogrefă catabolizează substraturile glicosfingolipidelor renale endogene.
Viaţa cotidiană
Foarte diferită, în funcţie de severitatea bolii, de schema terapeutică şi de vârstă, de la una relativ normală la o viaţă cu multiple restricţii şi activităţi limitate.
Referințe
- Desnick RJ, Ioannou YA, Eng CM. Alpha-galactosidase A deficiency: Fabry disease. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Kinzler KE, Vogelstein B, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases. 8 ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2001:3733-74.
- Germain DP. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis. 2010 Nov 22;5:30. doi: 10.1186/1750-1172-5-30.
- Ortiz A, Germain DP, Desnick RJ, Politei J, Mauer M, Burlina A, Eng C, Hopkin RJ, Laney D, Linhart A, Waldek S, Wallace E, Weidemann F, Wilcox WR. Fabry disease revisited: Management and treatment recommendations for adult patients. Mol Genet Metab. 2018;123:416-27.
- Henderson N, Berry L, Laney DA. Fabry disease practice resource: focused revision. J Genet Couns. 2020;29:715-7.
- Germain DP, Fouilhoux A, Decramer S, Tardieu M, Pillet P, Fila M, Rivera S, Deschênes G, Lacombe D. Consensus recommendations for diagnosis, management and treatment of Fabry disease in paediatric patients. Clin Genet. 2019b;96:107-17.
- Echevarria L, Benistan K, Toussaint A, Dubourg O, Hagege AA, Eladari D, Jabbour F, Beldjord C, De Mazancourt P, Germain DP. X-chromosome inactivation in female patients with Fabry disease. Clin Genet. 2016;89:44-54.
- Ferreira S, Ortiz A, Germain DP, Viana-Baptista M, Caldeira-Gomes A, Camprecios M, Fenollar-Cortés M, Gallegos-Villalobos Á, Garcia D, García-Robles JA, Egido J, Gutiérrez-Rivas E, Herrero JA, Mas S, Oancea R, Péres P, Salazar-Martín LM, Solera-Garcia J, Alves H, Garman SC, Oliveira JP. The alpha-galactosidase A p.Arg118Cys variant does not cause a Fabry disease phenotype: data from individual patients and family studies. Mol Genet Metab. 2015;114:248-58.
- Fuller M, Mehta A. Fabry cardiomyopathy: missing links from genotype to phenotype. Heart 2020;106:553-4.
- Germain DP, Moiseev S, Suárez-Obando F, Al Ismaili F, Al Khawaja H, Altarescu G, Barreto FC, Haddoum F, Hadipour F, Maksimova I, Kramis M, Nampoothiri S, Nguyen KN, Niu DM, Politei J, Ro LS, Vu Chi D, Chen N, Kutsev S. The benefits and challenges of family genetic testing in rare genetic diseases-lessons from Fabry disease. Mol Genet Genomic Med. 2021;9:e1666.
- Linhart A, Germain DP, Olivotto I, Akhtar MM, Anastasakis A, Hughes D, Namdar M, Pieroni M, Hagège A, Cecchi F, Gimeno JR, Limongelli G, Elliott P. An expert consensus document on the management of cardiovascular manifestations of Fabry disease. Eur J Heart Fail. 2020;22:1076-96.