Boala Charcot-Marie-Tooth
Maria Puiu, Simina Mihuța
Definiţie clinică
Boala Marie-Charcot-Tooth (CMT), numită neuropatia senzorială motorie ereditară în cele mai recente clasificări, o neuropatie primară, reprezintă un grup de afecțiuni cauzate de multiple variante ale genelor implicate în sinteza mielinei, a joncțiunilor neuronale și a structurii axonale, astfel încât manifestările vor fi în principal reprezentate de neuropatia periferică progresivă și atrofia musculară.
Clasificare
Neuropatiile periferice ereditare au fost clasificate în funcție de caracteristicile clinice, modul de moștenire, caracteristicile electrofiziologice, defectele metabolice și markerii genetici specifici.
Istoric, neuropatiile ereditare primare au fost desemnate prin eponime care aveau conotația unor caracteristici clinice specifice (de exemplu, boala Charcot-Marie-Tooth sau boala Dejerine-Sottas). Cu toate acestea, variabilitatea fenotipică a dus la o confuzie substanțială a diagnosticului. Multe dintre neuropatiile ereditare primare au fost împărțite în neuropatie senzorială motorie ereditară (termen sinonim cu Boala Charcot-Marie-Tooth ) și neuropatie senzorială autonomă ereditară.
CMT se clasifică în 7 subtitpuri (CMT1-CMT7) și un subtip cu transmitere X-linkată (CMTX). În cadrul fiecărei astfel de categorii, pot exista subcategorii în care fiecare afecțiune este determinată de o variantă diferită – ex. CMT1A, CMT1B, etc.
Frecvenţa bolii
Prevalența CMT este de aproximativ 1 la 2500 de persoane. Totuși, aceasta variază semnificativ în funcție de grupurile populaționale. Spre exemplu, în Serbia, prevalența este de 9.7 cazuri la 100.000 de persoane, în timp ce în Norvegia, de 82.3 cazuri la 100.000 de persoane.
Aspecte genetice și clinice
Defectele genetice asociate CMT pot consta în duplicații, deleții sau variante punctiforme. Este destul de comună și situația în care mai multe variante patogenice au loc în cadrul aceleași gene, astfel încât fenotipul clinic va fi foarte variat. Cele mai comune variante sunt cele ale genelor PMP22, MPZ, GJB1, și MFN2.
In Europa predomină forma cu transmitere autozomal dominantă (AD). Pentru acest mod de transmitere există 2 forme: demielinizantă (CMT1) şi neuronală sau axonală (CMT2). La alţi bolnavi transmiterea este dominant legată de X (CMTX) sau autozomal recesivă (AR), cu 2 forme de boală: demielinizantă (CMT4) şi neuronală (AR-CMT2). Fiecare dintre aceste forme de boală prezintă alte subtipuri sau variante.
Formele CMT1
CMT1 este caracterizată de demielinizarea nervilor periferici deoarece variantele patogenice au expresie în celulele Schwann. Transmiterea este în general AD, însă există și forme recesive.
În principiu, categoria CMT1 debutează în prima sau a doua decadă de viață, initial cu luxații ale gleznelor frecvente, slăbiciune musculară a mușchilor distali care produc oboseală la effort fizic moderat și chiar atrofii musculare distale. Atrofia mușchilor gambei produc semnul clasic, picior scobit -pes cavus (picior de barză). La examenul fizic se va observa areflexie ROT. Boala progresează în timp și pacienții asociază și pierderea funcției senzoriale (propriocepția și vibrația). Semnele tardive ale bolii include atrofia mușchilor intrinseci ai mâinilor și picioarelor, cifoza și scolioza. Pacienții nu își pierd total abilitatea de a se deplasa, iar speranța de viață nu este afectată.
CMT1A reprezintă aproape 80% din cazurile de CMT1, și este cauzată de duplicația sau, mai
rar, de variante punctiformă ale genei PMP22, cartată pe 17p11.2-p1. Pacienții cu duplicație dezvoltă neuropatie ereditară cu paralizie de presiune (nervii devin progresiv sensibili la presiune și traume ușoare), iar pacienții cu variantele unei singure nucleotide prezintă forme clinice mai severe. CMT1A asociază și apnee în somn.
CMT1B este cauzată cel mai adesea de variante ale unei singure nucleotide în gena MPZ,
cartată pe 1q22. Gena are expresie în celule Schwann și joacă un rol important în adeziunea membranară a mielinei. Prezintă 3 forme distinte:
-neuropatie demielinizantă severă cu debut precoce, cu viteză de conducere nervoasă redusă (<10 m/s);
-neruropatie axonală cu debut tardiv, cu viteze de conducere nervoasă ușor scăzută/normală, clasificată ca CMT2BI;
-formă intermediară dominantă – DI-CMTD.
CMT1C este cauzată de variante patogene ale genei factorului TNF-⍺ indus de lipopolizaharide
(LITAF) sau gena SIMPLE, cartată pe 16p.13.1-p12.3. Gena are rol în degradarea proteinelor.
CMT1D este cauzată de variante patogene ale genei EGR2, cartată pe 10q21.1-q22.1
CMT1E este cauzată de o varinată punctiformă a genei PMP22, cu fenotip clasic de CMT și
asocierea surdității neurosenzoriale.
CMT1F este cauzată de variante patogene în gena NEFL, cartată pe 8p21.
Sindromul Roussy-Levy este cauzat de o variantă missense a domeniului extracelular a genei MPZ (comună cu CMT1B) sau duplicație la nivelul cromozomului 17p11.2 (comună cu CMT1A). Manifestările sunt tipice de CMT1: tremor postural, ataxie, areflexie, atrofie musculară distală, pes cavus, și pierdere senzorială distală ușoară.
Formele CMT2
CMT2 este o formă mult mai rară, fiind afectate doar câteva familii în întreaga lume. Este cauzată în majoritatea situațiilor de variante cu transmitere AD, dar transmiterea AR este de asemenea posibilă. Baza genetică a CMT2 este incomplet elucidată la acest moment. Forma este resposabilă de 12-36% din cazurile de CMT. Boala este caracterizează în principal de distrucția axonală. Debutul tardiv (35-85 ani) a fost descris la 6 familii.
CMT2A este cea mai comună formă (20% din formele axonale și 5% din toate CMT). Gena implicată este MFN2, iar transmiterea variantei este AD. Sunt confirmate și variante patogenice ale MFN2 cu transmitere AR și debut precoce. Un posibil subtip observat la o singură familie japoneză prin varianta KIF1B prezintă un polimorfism fenotipic benign, însă nu a fost încă încadrat în CMT2A.
CMT2B este cauzată de variante patogene în gena RAB7, cartată pe 3q21.3 și care asociază predominant afectare senzorială.
CMT2C este cauzată de variante patogene în gena TRPV4, cartată pe 12q24.1 și se asociază cu slăbiciune musculară, paralizia corzilor vocale, afectare senzorială ușoară și neuropatie axonală. Unele variante pot cauza atrofie musculară spinală distală congenitală și atrofie musculară spinală scapuloperoneală.
CMT2D este cauzată de variante patogene în gena GARS, cartată pe 7p15 și este caracterizată de slăbiciune și atrofie a mușchilor mâinilor.
CMT2E este cauzată de variante patogene în gena NEFL, cartată pe 8p, iar studiile patologice au relevat o axonopatie cu axoni giganți și acumularea de neurofilamente dezorganizate, cu demielinizare secundară importantă. Există și variante ale NEFL care detemină CMT2F.
CMT2F este cauzată de variante patogene în gena HSPB1, cartată pe 7q11.23, iar fenotipul este tipic de CMT.
CMT2I este cauzată de variante patogene în gena MPZ, are debut tardiv și se manifestă prin polineuropatie axonală cu implicare senzorială importantă, anormalități pupilare și surditate.
CMT2K este cauzată de variante patogene în gena GDAP1, și este o formă demielinizantă asemănătoare cu CMT4A.
CMT2L este cauzată de variante patogene în gena HSPB8, cartată pe 12q24.23, prezintă fenotip CMT clasic.
CMT2M este cauzată de variante patogene în gena DNM2, cartată pe 19p13.2.
CMT2P este cauzată de variante patogene în gena LRSAM1, cartată pe 9q33.3-q34.1.
CMT2S este cauzată de variante patogene în gena IGHMBP2, cartată pe 11q13.3, și este caracterizată de slăbiciune și atrofie musculară lent progresivă și implicare senzorială, dar în general fără afectare respiratorie. Variante patogene ale acestei gene determină și atrofia musculară spinală cu afectare respiratorie tip 1.
CMT2T este cauzată de variante patogene în gena MME, cartată pe 3q25.2, formă cu debut tardiv indentificată la persoane japoneze neînrudite și pe o cohortă din Spania, cu transmitere AR.
CMT2 mitocondrială este cauzată de varianta genei MT-ATP6 (ADN mitocondrial), caracterizată de debut precoce (prima sau a doua decadă de viață), cu severitate variabilă și inițial cu neuropatie motorie pură. În contextul infecțiilor febrile, acești indivizi se deteriorează rapid.
CMT2DD este cauzată de variante patogene în gena ATP1A1, cartată pe 1p13.1, și se asociază cu disfuncția pompei sodiu-potasiu care duce la slăbiciune musculară distală, dar cu păstrarea tonusului proximal, cu afectarea senzorială vibratorie. Debutul nu este dependent de vârstă.
Formele CMT X-linkate
Există forme X-linkate dominante și recesive ale CIMT, care în total însumează 10-15% din cazuri.
CMTX1, formă X-linkată dominantă, este a doua cea mai comună formă de CMT după CMT1A (7-12% din cazuri). Este cauzată de variante patogene în gena GJB1, gena conexinei 32, responsabilă de producția proteinei de joncțiune beta 1, cartată pe Xq13.1. Rezultatul variantei este demielinizarea și distrucția axonală. Manifestările sunt mai semnificative și cu debut mai precoce la sexul masculin – dificultăți la mers și alergat, picior plat, pes cavus. Pot apărea și surditatea neurosenzorială, slăbiciunea mâinilor și tremor generalizat. Neuropatia poate fi asimetrică, deci poate fi confundată cu neuropatiile autoimune. Boala se poate manifesta și prin episoade temporare stroke-like (pareze, disartrie, disfagie, ataxie sau diverse deficite motorii). Unele cazuri dezvoltă demielinizare semnificativă la nivelul sistemului nervos central și sunt diagnosticate ca scleroză multiplă.
CMTX2, formă X-linkată recesivă cartată pe Xp22, evidențiată la o singură familie. Gena implicată nu a fost încă identificată. Mecanismul bolii presupune demielinizare și afectare axonală. Femeile purtătoare nu sunt afectate. La sexul masculin, debutul este infantil, cu atrofii ale membrelor inferioare, areflexie, pes cavus și în unele cazuri, cu dizabilitate intelectuală.
CMTX3 formă X-linkată recesivă, cauzată de inserția a 78 kb pe cromozomul Xq27. Fenotipul implică debut juvenil cu atrofii distale și intelect normal. Femeile purtătoare de obicei nu sunt afectate.
CMTX4 sau Sindromul Cowchock, este o formă foarte rară cauzată de varianta genei AIFM1 cartată pe Xq26. Sexul masculin prezintă debut infantil cu slăbiciune musculară severă, surditate și dizabilitate intelectuală. Sexul feminin preszintă o simptomatologie mai ușoară.
CMTX5, formă X-linkată recesivă cauzată de variante ale genei PRPS1, se manifestă prin surditate și neuropatie optică. A fost observată la o familie koreană.
CMTX6, formă X-linkată dominantă cauzată de variante ale genei PDK3, se manifestă prin afectare motorie și senzorială cu debut juvenil și progresie graduală la sexul masculin. Femeile purtătoare sunt asimptomatice sau prezintă forme ușoare.
Formele CMT3
CMT3 cuprinde sindromul Dejerine-Sottas și neuropatia hipomielinică congenitală. Aceste neuropatii sunt severe și au debut precoce. Mecanismul bolii este reprezentat de inabilitatea celulelor Schwann de a produce normal mielina, astfel că tecile de mielină sunt subțiri și dezorganizate.
Sindromul Dejerine-Sottas syndrome debutează infantil cu hipotonie. Ulterior copilul prezintă întârziere în dezvoltarea motorie, pierderea funcțiilor senzoriale, slăbiciune musculară distală, areflexie, ataxie. Viteza de conducere nervoasă este sever întârziată (≤10 m/s). Există forme AR și AD heterozigote, prin variante ale genelor PMP22, MPZ, EGR2, și forme X-linkate prin variante ale genei PRX.
Neuropatia hipomielinică congenitală se manifestă de la naștere prin hipotonie și contracturi musculare. Viteza de conducere nervoasă este insesizabilă sau extrem de redusă. Nou-născutul prezintă dificultăți de alimentare și detresă respiratorie care adesea produc moartea în primele luni de viață. S-au raportat cazuri de recuperare spontană a funcției motorie odată cu avansul în vârstă, iar la un pacient s-a raportat recuperarea completă până la vârsta de 4 luni. Cauza genetică a bolii sunt variante ale genelor PMP22, MPZ, EGR2 sau MTMR2. Cele mai multe cazuri au transmitere AD.
Formele CMT4
CMT4 sunt forme de neuropatii motorii senzoriale demielinizante rare și severe, cu transmitere AR. Fenotipul tipic al tuturor subtipurilor asociază atrofii și slăbiciune musculară distală, deformări ale picioarelor, și pierderea funcției senzoriale. Viteza de conducere nervoasă este în mod tipic <40 m/s.
Subtipurile identificate până în prezent sunt:
| Forma de CMT4 | Variante patogene | Locus | Observații |
| CMT4A | GDAP1 | 8q13-q21.1 | -descrisă la familii tunisiene consagvine. -debut infantil, rapid-progresiv |
| CMT4B | |||
| -CMT4B1 | MTMR2 | 11q22-23 | -descrisă la o familie cosangvină italiană -debut la 2-4 ani, asociază afectarea nervilor cranieni |
| -CMT4B2 | SBF2 | 11p15 | -descrisă la o familie italiană -debut la 4-13 ani, cu manifestări mai ușoare decât CMT4B1 |
| -CMT4B3 | SBF1 | 22q13.33 | -descrisă la o familie koreană -formă mai ușoară decât CMT4B1 și CMT4B2 |
| CMT4C | SH3TC2 | 5q32 | -inițial identificată șa familii algeriene, ulterior la diverse grupuri etnice din întreaga lume -forma asociază deformări spinale severe cu debut în copilărie/adolescență |
| CMT4D sau HMSNL | NDRG1 | 8q24.3 | -la unele grupuri rrome -debut precoce care asociază deformări scheletale și surditate |
| CMT4E | EGR2 | 10q21-22 | -slăbiciunea musculară distală este prezentă de la naștere |
| CMT4F | PRX | 19q13.2 | -descrisă la o familie cosangvină libaneză -debut în copilărie, cu afectare senzorială severă -studiile de conductivitate nervoasă relevă absența totală a funcțiilor senzoriale sau motorii la membrele superioare și inferioare |
| CMT4G sau Neuropatia Russe | HK1 | 10q22.1 | – descrisă la familii rrome -asociază pierderea funcției senzoriale distale, ulterior areflexie și pev cavus. |
| CMT4H | FGD4 | 12p11.2 | – descrisă la familii algeriene și libaneze -formă severă cu debut în primii 2 ani de viață, asociază scolioză și mers dificil |
| CMT4J | FIG4 | 6q21 | -formă severă cu debut în copilărie -s-au observat fenomene de demielinizazre și remielinizare, precum și, la 2 adulți, paralizie asimetrică. |
| CMT4K | SURF1 | 9q34.2 | -asociază acidoză lactică, anormalităși ale creierului (RMN), ataxie cerebeloasă. |
| Formă neclasificată | MCM3AP | 21q22.3 | -identificată în 5 familii -asociază dizabilitate intelectuală formă ușoar/moedrată. |
Formele CMT5, CMT6 și CMT7
Sunt neuropatii motorii senzoriale ereditare (HMSN) asociate cu următoarele simptome:
-CMT5/HMSN5 – parapareză spastică cu neuropatie senzorială; transmitere AD;
-CMT6/HMSN6 – atrofie optică și neuropatie motorie senzorială; transmitere AD/AR;
-CMT7/HMSN7 – retinită pigmentară și neuropatie motorie senzorială.
Forme intermediare de CMT
Sunt caracterizate de mecanisme mixte de demielinizare axonală din punct de vedere fiziopatologic. Viteza de conducere nervoasă 25 – 45 m/s.
Formele incluse în această categorie sunt
-DI-CMTA (CMT intermediară dominantă tip A), asociată cu o variantă localizată pe 10q24.1-q25.1, însă neidentificată încă.
-DI-CMTC (CMT intermediară dominantă tip C), asociată cu o variante ale genei YARS de pe cromozomul 23.
-RI-CMTB (CMT intermediară recesivă tip B), asociată cu o variante ale genei KARS de pe cromozomul 3.
-RI-CMTC (CMT intermediară recesivă tip C), asociată cu o variante ale genei PLEKHG5, cartată pe 1p36.31.
Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic
Examinarea clinică și anamneza exhaustivă reprezintă pilonii evaluării unor astfel de cazuri. Suspiciunea de CMT se ridică atunci când un individ prezintă:
-picior scobit – pev cavus (picior de barză) sau degete în formă de ciocan;
-simptomatologie lent progresivă;
-slăbiciune musculară;
-atrofii musculare distale;
-mers dificil (stepat, cosit);
-deficite senzoriale (dificultate în distingerea unei înţepături de o atingere);
-areflexie distală.
Pacienții care prezintă doar pev cavus vor fi monitorizați și nu se vor face investigații suplimentare decât dacă dezvoltă alte simptome.
Studiile de conducere nervoasă reprezintă al doilea pas în evaluare. Electromiograma (EMG) detectează semnele de demielinizare (viteza scăzută de conducere nervoasă, latențe distale prelungite, latențe prelungite de răspuns F, bloc de conducere și/sau dispersie temporală) și dev pierdere axonală (prin potențiale nervoase de amplitudine scăzută). În CMT1, viteza de conducere nervoasă < 60m/s atât în nervii motori, cât și în cei senzoriali, cu pattern uniform, fără bloc de conducere sau dispersie temporală. În unele cazuri, răspunsul nervilor senzoriali este absent. EMG cu ac este normală. În CMT2, EMG relevă viteză nervoasă scăzută pe nervii motori, și semne de reinervare cronică la EMG cu ac.
Biopsia nervoasă poate fi elucidatoare pentru ghidarea diagnosticului. În CMT1, biopsia nervilor surali relevă demielinizări ale fibrelor nervoase mari. Formațiuni cu aspect de bulb de ceapă la nivelul nervilor sunt o caracteristică tipică (celule Schwann dispuse concentric pe fibra nervoasă, colagen și fibroblaste care reflectă procesele repetate de demielinizare și remielinizare). Afectarea axonală poate fi evidentiată. În CMT2, biopsia nervior surali relevă degenerare axonală fără hipertrofie. Demielinizarea și formarea bulbuilor de ceapă nu este tipică sau este minimă, fapt care o diferențiază de CMT1.
În prezent testarea genetică moleculară este reprezentată de secvențierea de nouă generație a unor paneluri de gene asociate cu CMT, însă interpretarea rezultatelor poate fi dificilă. Se utilizează un algoritm complex, dependent de simptomatologia clinică, care presupune secvențierea celor mai frecvente variante implicate în boală, în mod consecutiv.
Sfat genetic
Consilierea genetică ar trebui să fie disponibilă tuturor pacienților și familiilor cu o neuropatie ereditară suspectată, în special în cazurile cu transmitere AD. Trebuie furnizate informații despre testarea genetică și implicațiile acestora. Testarea prenatală pentru sarcinile cu risc crescut este posibilă pentru unele tipuri de CMT dacă varianta patogenă din familie este deja cunoscută.Screeningul genetic pentru rudele asimptomatice ale unui pacient diagnosticat cu CMT este o opțiune, dar evaluarea riscului depinde de mai mulți factori, inclusiv acuratețea diagnosticului, determinarea modului de transmitere a variantei și identificarea unei variante patogene specifice la o rudă afectată.
Diagnostic prenatal
Nefiind o afecțiune fatală, boala nu face parte dintre afecţiunile care beneficiază de screeening antenatal. Se poate face însă analiza moleculară a ADN extras din lichid amniotic. Trebuie ţinut cont de faptul că boala copilului nu are întotdeauna aceeaşi gravitate ca a părintelui său. Partenerii trebuie să fie perfect informaţi, decizia întreruperii sarcinii, în cazul în care la făt se evidenţiază mutaţia, le aparţine, iar consultul genetic este indispensabil.
Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire
Nu există în acest moment un tratament curativ, în schimb pot fi utile măsuri preventive și paleative: fiziokinetoterapia, purtarea unor atele și chirurgia ortopedică.
Fiziokinetoterapia permite atât întârzierea evoluţiei, cât și adaptarea la schimbările produse de boală. Îmbunătățește dexteritatea, mersul, echilibrul, și condiția fizică, combate atrofia musculară și contracturile musculare.
Orteze ale piciorului și gleznei pot fi utile pentru stabilizarea articulației și îmbunătățirea mersului. Utilizarea pantofilor ortopedici poate da o securitate suplimentară mersului.
Chirurgia ortopedică a formelor severe de picior scobit sau degete în ciocan la adolescenți sau adulți pot îmbunătăți semnificativ calitatea vieții.
Evitarea factorilor exacerbanți este foarte importantă: diabetul zaharat, deficiențele vitaminice sau neuropatiile mediate imun sunt patologii care agravează semnificativ neuropatia CMT. Vincristina este un factor demielinizant și se va evita la pacienții cu CMT. Alte medicamente asociate cu agravarea CMT sunt amiodarona, cisplatina, leflunomida, sărurile de aur, metronidazolul, nitrofurantoina, tacrolimus și altele.
În ce privește tratamentul patogenic, există studii pe modele animale și umane care sugerează că:
-progesteronul reduce supraexpresia genei PMP22 și astfel, încetinește progresia bolii;
-vitamina C ar putea avea efecte modeste pe remielinizare în cazul CMT1A, prin reducerea expresiei PMP22.
-neurotropina-3 poate îmbunătăți regenerarea axonală în duplicația PMP22;
-terapia genică în variantele GARS îmbunătățește parametrii de conducere nervoasă (model animal);
-curcumina poate induce rejuvenarea axonilor mielinizați în CMT1A (model animal);
-asocierea baclofenului, naltrexonei și D-sorbitolului la indivizii cu CMT1A produce efecte benefice evidențiate prin ”Overall Neuropathy Limitations Scale”;
-agoniștii de MFN2 îmbunătățesc defectele mitocondiale la șoarecii cu CMT2A;
-terapii genice intratecale sunt utile în CMTX1;
-înlocuirea directă a genelor este o abordarea inovativă cu succes pe modele animale.
Evoluţie şi prognostic
Această boală este lent evolutivă şi, în cele mai multe cazuri nu influenţează speranţa de viaţă. Evoluţia sa lentă permite adesea persoanelor afectate să se adapteze pas cu pas situaţiei lor. Handicapul fizic pe care îl poate determina este foarte diferit de la o persoană la alta: de la uşoară jena la mers, pentru unii bolnavi, la durere după câteva minute de stat în picioare, pentru alţii. Dificultăţile de mers se pot agrava cu vârsta, dar cea mai mare parte dintre bolnavi se pot deplasa chiar la vârste înaintate. Se estimează că 10% din bolnavi vor pierde abilitatea de a se deplasa până la finalul vieții.
Viaţa cotidiană
Inţelegerea anturajului este esenţială în «acceptarea» bolii, în special la copii. Un copil poate practica un sport, în condiţiile în care educatorul este avizat şi conştient de limitele sale şi îl va integra într-un post compatibil cu handicapul său (portar la fotbal, arbitru sau persoana care cronometrează o cursă). Pentru dezvoltarea lor, copiii au nevoie, în măsura posibilităţilor, să facă aceleaşi activităţi ca şi colegii lor.
Nu trebuie să se ezite în folosirea ajutorului tehnic, acolo unde este nevoie şi acesta este posibil. Nu trebuie neglijată kinetoterapia din faza incipientă a bolii, chiar dacă, aparent, copilul se descurcă mulţumitor fără ea.
Întâlnirea altor persoane afectate, în cadrul asociaţiilor de bolnavi, este un mare beneficiu pentru aceşti bolnavi. Se va evita autoizolarea bolnavilor, care vor împărtăşi din «trucurile» lor şi astfel vor depăşi complexe şi sentimente de frustrare.