Atrofia Optică Ereditară Leber

Atrofia Optică Ereditară Leber

Maria Puiu, Simina Mihuța, Florina Stoica

Definiţie clinică

            Atrofia Optica Ereditară Leber (LHON), cunoscută şi sub numele de neuroretinopatia optică ereditară sau neuropatia optică Leber, este cea mai frecventă afecțiune cauzată de mutații la nivelul AND-ului mitocondrial (ADNmt), care se manifestă printr-o alterare bilaterală subacută şi nedureroasă a vederii.

Frecvenţa bolii

            Prevalența pierderii vederii cauzată de LHON este estimată la 1:50.000 de persoane. În Europa, prevalența este estimată la 1:27.000 – 1:54.000 de persoane. Boala este întâlnită în mod tipic la adulţii tineri, predominant la sexul masculin, care sunt de 4-5 ori mai predispuși să fie afectați, unele date raportând chiar un raport de 9:1 între sexul masculin și feminin. 

Aspecte genetice

            LOHN este determinată de diverse variante non-sens în ADNmt, astfel că transmiterea acestora la urmaşi are loc numai pe filieră maternă. Dintre diversele variante, substituţiile G11778A din gena MT-ND4, T14484C din gena MT-ND6 şi G3460A din gena MT-ND1, sunt responsabile de peste 90% dintre cazuri. Pentru primele două variante, penetranţa este redusă şi depinde de vârsta şi sexul individului, în timp ce pentru ultima variantă, datele sunt neclare. Cel puțin 15 variante genetice secundare au fost identificate, însă patogenitatea acestora nu a fost încă elucidată. Gena NDUFS2, cartată pe 1q23.3 poate fi asociată cu fenotip LHON-like. Afectarea vederii este mai mică în cazul indivizilor cu varianta G3460A comparativ cu varianta G11778A.

Semne clinice

            Debutul clinic al LHON are loc în mod tipic la vârsta de adult tânăr (18-30 ani), dar aceasta poate debuta chiar și la 8-10 ani, respectiv după 70 de ani. Boala evoluează în faza subacută (< 6 luni de la debut) sau dinamică (6-12 luni de la debut). Tipic, prima manifestare este pierderea bruscă, nedureroasă a vederii centrale (scotom central în câmpul vizual) care poate apărea simultan la ambii ochi sau în mod consecutiv, la interval de săptămâni/luni. Pierderea vederii se stabilizeaza în general în decurs de 4-6 luni, însă există și posibilitatea ca extinderea scotomului central să aibă loc pe o perioadă de ani (fază cronică). Simptomele extraoculare de tipul sindrom extrapiramidal, convulsii, spasticitate, distonie, tremor postural, ataxie cerebrală, neuropatie periferică sau dizabilitate intelectuală nu sunt obișnuite în LHON, dar sunt posibile, iar în acest caz, afecțiunea va fi denumită boală Leber plus.

            Dintre factorii de mediu care influențează expresia bolii, cei mai importanți sunt consumul de alcool şi fumatul. De asemenea, s-au raportat cazuri în care boala a debutat după traumatisme craniene sau stres psihic.

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic

            Elaborarea diagnosticului LHON se face pe baza istoricului individual și familial (la rude materne), al manifestărilor clince și formei de debut, al examinării oftalmologice, al evaluării factorilor de risc (alcool, fumat) și al testării genetice a ADNmt (secvențiere).

            Examinarea bazală trebuie să includă evaluarea acuității vizuale și a vederii cromatice, examinarea fundului de ochi, evaluarea câmpului vizual și efectuarea tomografiei în coerență optică (OCT). Microangiopatia telangiectazică, pseudoedemul papilelor nervilor optici și vascularizația tortuoasă sunt elemente clasice ale LHON. OCT confirmă edemul fibrelor optice retiniene. Discromatopsia roșu-verde în timpul testării vederii colore și pseusoedemul papilei optice în timpul angiografiei cu fluorescență pot fi prezente. Testul Snellen pt acuitate vizuală de 20/200 (sau chiar mai sever) este tipic.

            Diagnosticul genetic se face identificând prin secvențiere varianta mutată a ADNmt. În plus, se pot detecta defecte ale enzimelor respiratorii mitocondriale prin biopsie musculară.

Diagnosticul prenatal

            Diagnosticul prenatal, pentru feţii cu risc genetic, este posibil după prelevarea de celule fetale prin amniocenteză, la vârsta fetală de 15-18 săptămâni sau prin biopsia de vilozitate corială la vârsta fetală de 10-12 săptămâni, dar este condiţionată de identificarea prealabilă a variantei la mamă. Interpretarea este foarte difícilă, deoarece nu există o corespondenţă predictibilă între gradul de heteroplasmie (proporţia variantei) din celulele amniotice sau coriale şi cel din celulele retiniene. De asemenea, nu se poate face nici o corelaţie între existenţa variantei în ADNmt şi vârsta de debut, severitatea, și respectiv, evoluţia bolii.

Sfat genetic

            Efectuarea consultului genetic poate constata existenţa unui istoric familial pozitiv de pierdere a vederii la o vârstă tânără, numai la rudele materne, în 60% din cazuri. Mutaţia este transmisă de mamă la toţi copiii, indiferent de sex.

            Variantele primare în ADNmt asociate cu LHON au o penetranţă foarte redusă, deoarece la peste 50% dintre bărbaţii purtători, respectiv la peste 85% dintre femeile purtătoare, vederea nu este afectată.

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire

            Nici un tratament nu este eficient în LHON, dar bolnavii necesită îngrijirea atentă pentru prevenirea complicaţiilor sau încetinirea evoluţiei bolii. Câteva molecule au arătat rezultate promițătoare în încetinirea pierderii vederii, în speță benzochinonele.

            Idebenona (Raxone), aprobată în Statele Unite și în Uniunea Europeană, este o benzochinonă cu catenă scurtă, adică un antioxidant despre care pare a fi capabil să transfere electroni direct către complexul III al catenei mitocondriale transportoare de electroni, eludând astfel complexul I și restabilind generarea energiei celulare (ATP) în condițiile experimentale ale deficitului de complex I. În mod similar, la pacienții cu boala LHON, idebenona poate să transfere electroni direct către complexul III al catenei transportoare de electroni, astfel ocolind complexul I, care este afectat de toate cele trei mutații primare ale ADNmt care determină boala LHON, și restabilind generarea de ATP la nivel celular. Pe baza acestui mod biochimic de acțiune, idebenona poate să reactiveze celulele ganglionare retiniene (CGR) viabile, dar care sunt inactive la pacienții cu LHON. În funcție de perioada de timp din momentul instalării simptomelor și în funcție de gradul în care CGR sunt deja afectate, idebenona poate să faciliteze recuperarea vederii la pacienții care manifestă pierderea vederii.  Siguranța clinică și eficacitatea idebenonei la pacienții cu LHON au fost evaluate într-un studiu dubluorb, randomizat, controlat cu placebo (RHODOS). Deși a fost aprobată de instituțiile abilitate pentru tratamentul acestei afecțiuni, totuși este de spus că indicațiile și regimul optim de administrare nu au fost încă clarificate.

            EPI-743 sau vatiquinona, un analog sintetic de vitamina E, este un antioxidant celular potent care inhibă feroptoza celulară, cu posibile utilități în bolile mitocondriale. Pemp și colegii au arătat în anul 2012 că aceasta are eficiență în LHON, însă ulterior aceasta nu a mai fost utilizată în această boală.

            Terapia genică pare a avea rezultate promițătoare. Studiile concentrate pe varianta G11778A, cea mai comună mutație asociată cu afectare oculară severă, au arătat că injectarea intravitreană a scAAAV2-P1ND4v2, un virus adeno-asociat tip 2 care conține o versiune complementară de ADN a genei ND4, este sigură pe termen lung, și determină îmbunătățirea acuității vizuale, timp de până la 3 ani de la injectare. Mai mult, injectarea unilaterală pare a fi benefică pentru ambii ochi.

            Este imperios necesară renunţarea la consumul de alcool și la fumat (inclusiv expunerea pasivă la fumul de țigară).

            Este necesară examinarea oftalmologică periodică, care include evaluarea acuităţii vizuale, a vederii cromatice şi a ariei câmpului vizual.

Evoluție și prognostic

            Vârsta debutului și mutația cauzatoare de boală sunt factorii principali care determină severitatea și evoluția bolii. Cu cât vârsta de debut este mai mică, cu atât prognosticul este mai favorabil. Pacienții cu mutații 14484 pot prezenta recuperare parțială spontană la 1-2 ani de la debut. În orice formă de LHON, cecitatea completă este rară.

            În condiţiile unui regim de viaţă sănătos, bolnavul îşi poate adapta activităţile în funcţie de gradul de reducere al acuităţii vizuale.