Angiodermul Ereditar (AEE)

Angiodermul Ereditar (AEE)

Iulia Simina

Definiţie clinică

Angioedemul ereditar (AEE) este o afecțiune genetică rară cu transmitere autozomal domiantă, cu potențial letal, caracterizată prin episoade recurente de edem vasogenic (acumulare rapidă de lichide) în țesutul intersițial al mâinilor, picioarelor, feței, tractului intestinal sau căilor respiratorii. Această tumefacție subcutanată sau submucoasă localizată, autolimitată și tranzitorie poate asocia episoade de urticarie și dispare în mod uzual în 24-37 de ore. Cea mai de temut complicație este edemul căilor aeriene superioare care poate duce la asfixiere. Din fericire, implicarea căilor aeriene superioare este rară.

AEE este cauzat fie de lipsa proteinei inhibitoare C1, fie de proteina inhibitoare C1 disfuncțională.

Frecvenţa bolii

Prevalența AEE a fost raportată a fi de la 1 la 10.000 la 1 la 150.000. AEE nu prezintă diferențe etnice sau de sex, dar tinde să fie mai severă la femei.

Aspecte genetice

În 1963, Donaldson și Evans au descoperit că AEE este cauzat de o deficiență genetică a inhibitorului C1 (C1-INH). Mutațiile din SERPING1, gena care codifică C1-INH, sunt responsabile pentru majoritatea cazurilor de angioedem ereditar.

De atunci, multe studii ample au stabilit că cel mai frecvent tip de AEE este rezultatul variantelor patogene genetice care au ca rezultat o reducere a C1-INH plasmatic funcțional. Pierderea activității inhibitoare a C1-INH duce la supraproducție de bradikinină, o peptidă vasoactivă și principalul activator al receptorului bradikininei B2 exprimat în celulele endoteliale a căror activare duce la creșterea permeabilității vasculare și a edemului, determinând simptomele AEE. Acest mecanism are ca rezultat două variante de AEE: C1-INH tip 1 rezultă dintr-un eșec de a sintetiza C1-INH, în timp ce în tipul 2, o proteină anormală, nefuncțională este sintetizată.

Mai mult, a fost descrisă o boală moștenită tot dominant care are un tablou clinic similar cu C1-INH-AEE, dar cu nivel și activitate normale de C1-INH. Acest nou tip de AEE nu are nicio mutație în gena SERPING1 și este clasificat ca nC1-INH-AEE – tip 3. Modificările genetice din acest tip clinic se regăsesc în genele: F12 (gena care codează pentru factorul XII al coagulării), PLG, ANGPT1, KNG1, MYOF, HS3ST6.

Semne clinice

Primele episoade de AEE apar, de obicei, în copilărie. Jumătate dintre pacienți sunt simptomatici din prima decadă de viată, iar o treime din decada a doua. La pubertate sau în adolescență frecvența atacurilor crește.

Simptomele variază ca severitate, locație și durată, dar organele implicate includ căile aeriene superioare, pielea și tractul gastrointestinal. În aceasta din urmă, obstrucția intestinală creează simptomele. Umflarea pielii este desfigurantă, dar nu pruriginoasă; cu toate acestea, dacă este extremă, poate fi dureroasă. Principala îngrijorare o reprezintă edemul căilor aeriene superioare care poate duce la asfixiere. Din fericire, implicarea căilor aeriene superioare reprezintă doar 1 până la 3% din atacuri.

Atacurile durează 2 până la 5 zile, de obicei crescând lent în intensitate și apoi rezolvându-se chiar și fără terapie. Declanșatorii, cum ar fi traume, infecții, stres sau proceduri, sunt identificați în 40% dintre atacuri. Simptomele prodromale, inclusiv o erupție cutanată, denumită eritem marginat, apar înaintea majorității atacurilor, dar sensibilitatea și mai ales specificitatea sunt discutabile. Alți factori declanșatori includ inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei și estrogenii.

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic

Testele care sunt utilizate includ dozarea C4, care este de obicei testul de screening inițial însă poate fi relevant doar în episoadele acute. Nivelul de histamină nu se modifică în cadrul acestui angioedem, spre deosebire de angioedemul clasic, alergic.

Testele de confirmare includ dozarea cantitativă a proteinei C1-INH și C1-INH funcțional, care sunt ambele scăzute în AEE de tip 1. În AEE de tip 2, C1-INH are o funcție scăzută, dar o cantitate normală sau excesivă. AEE de tip 3 are rezultate normale la toate testele și în acest moment pare să fie compus din pacienți cu un câștig al funcției factorului 12 al căii de coagulare și alte grupuri de pacienți prost definite care par să aibă angioedem de la bradikinină, dar cu mecanism necunoscut. 

C1q este de obicei rezervat celor cu boală cu debut tardiv pentru a exclude angioedemul dobândit, deoarece este scăzut în majoritatea cazurilor de angioedem dobândit cu inhibitor C1 deficitar, dar normal în AEE. În toate bolile descrise mai sus, cauza edemului este secundară supraproducției de bradikinină. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ACE-I) provoacă, de asemenea, angioedem, dar în acest caz, secundar lipsei de catabolism al bradikininei.

Acei pacienți care nu au un diagnostic au un risc crescut de morbidități și mortalitate în comparație cu cei care au fost diagnosticați, mai ales dacă atacurile afectează căile respiratorii Progresele în procedurile de testare și recunoașterea bolii nu au îmbunătățit diagnosticul AEE, reprezentând încă o provocare pentru profesioniști. În prezent, testarea genetică nu face parte din diagnosticul clinic al rutinei AEE în multe sisteme de îngrijire a sănătății, în ciuda ghidurilor actualizate de gestionare a AEE recomandă un diagnostic genetic pentru a crește randamentul diagnosticului și pentru a reduce odiseea diagnosticului. În plus, natura debilitantă a atacurilor de AEEE face ca diagnosticarea precoce și precisă să fie esențială pentru a stabili rapid acțiunile și tratamentele pentru profilaxia pe termen scurt și lung.

Sfat genetic

Odată ce varianta patogenă a fost identificată la un membru al familiei afectat, sunt posibile testarea genetică moleculară pentru rudele expuse riscului. O persoană afectată de AEE are 50% șanse de a transmite gena modificată fiecărui descendent, independent de sex. Frații și surorile unei persoane afectate au și ei/ele risc de 50% să fie afectați/afectate.

Diagnostic prenatal

Diagnosticul prenatal este indicat în familiile cu risc, în care există un bolnav cu angioedem ereditar. Odată ce varianta patogenă a fost identificată la un membru al familiei afectat, sunt posibile testarea genetică prenatală pentru o sarcină cu risc crescut și testarea genetică preimplantare, însă acestea pot fi etic controversate având în vedere variabilitatea fenotipică crescută.

Evoluţie şi prognostic

Atacurile AEE se pot transforma într-un episod care pune viața în pericol dacă edemul se dezvoltă în calea laringiană, ceea ce duce la obstrucția căilor respiratorii superioare. Acestea sunt imprevizibile și se dezvoltă adesea ca răspuns la factori declanșatori precum stresul mental, utilizarea hormonilor contracepționali, infecțiile, rănile sau intervențiile chirurgicale și schimbările meteorologice.

Rata de mortalitate este, din pacate, inacceptabil de mare în rândul acestor pacienți. Un studiu în 2012 a identificat 214 de decese din 728 de pacienți cu AEE. Acest lucru se datorează în principal diagnosticului dificil, pus tardiv. De altfel același studiu a enunțat că din aceste 214 decese, 63 de persoane nuștiau diagnosticul. Printr-un diagnostic corect, cât mai precoce, și urmarea tratamentului potrivit, mortalitatea se poate reduce considerabil, afecțiunea devenind una cu care pacienții pot trăi mai liniștiți.

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire

Angioedemul ereditar este o afecțiune complexă gestionată cel mai bine de o echipă interdisciplinară compusă din alergolog, imunolog, pneumolog și internist. Odată tratați, acești pacienți pot fi urmăriți de furnizorul de asistență medicală primară și de asistenta medicală.

Pe lângă medicamente, managementul include evitarea factorilor declanșatori, a estrogenilor și a inhibitorilor ECA și un plan de management. Planul de management ar trebui să includă profilaxie pe termen lung, dacă este indicată, terapia de utilizat înainte de procedurile stomatologice și chirurgicale, modul de tratare a atacurilor și un plan de rezervă pentru tratamentul atacurilor. Majoritatea pacienților ar trebui să fie învățați despre auto-tratament pentru a-și spori libertatea și calitatea vieții. Evaluarea periodică este esențială pentru a se asigura că morbiditatea este minimă și terapia este eficientă.

Tratamentul atacurilor acute este diferit față de angioedemul alergic asociat cu histamina, deoarece antihistaminice, corticosteroizii și epinefrina NU au un efect asupra angioedemului. În schimb, sunt utilizate medicamente care fie inhibă producția de bradikinină, fie concurează cu receptorul.

Tratamentul atacurilor acute are ca și scop oprirea dezvoltării edemului și ameliorarea simptomelor:

  • Concentrat de C1-INH uman (Berinert) sau C1-INH recombinant (Runconest), care acționează prin înlocuirea C1-INH în plasmă și exercită efectele inhibitorii la nivelul căilor generatoare de angioedem. La majoritatea pacienților s-a observat o ameliorare a simptomelor în aproximativ 30-60 de minute de la administrare.
  • Inhibitori de kallikreina (Ecalantide).
  • Blocanți ai receptorilor de bradikinină B2 (Fyrazir)- blochează receptorii de bradikinină favorizând remiterea simptomelor.

Tratamentul profilactic care la rândul lui poate fi împărțit în:

  • Tratament profilactic de scurtă durată are ca scop prevenirea edemului care poate să apară ca urmare a expunerii la un anumit factor declanșator (ex. proceduri dentare, intervenții chirurgicale etc).
    • Androgeni atenuați (Danazol, Oxandrolon, Stanozolol) în doze mari, cu 5 zile anterior procedurii și 4 zile după procedură.
    • C1-INH concentrat administrat cu 1-2 h înainte de procedură (atunci când este disponibil).
  • Tratament profilactic de lungă durată are ca scop reducerea frecvenței și duratei atacurilor de angioedem. Se adresează în special pacienților cu atacuri severe și frecvente, cu risc major de apariție a edemului laringian și cu impact puternic asupra calității vieții.
    • Terapiile de primă linie includ inhibitorul monoclonal de kalikreină plasmatică numit Lanadelumab, pdC1-INH IV (Cinryze) și pdC1-INH SC (Haegarda).
    • Androgeni atenuați (Danazol, Oxandrolon, Stanozolol). Pe termen lung, trebuie avută în vedere apariția reacțiilor adverse (cel mai frecvent creștere în greutate, virilizare, tulburări de ciclu menstrual, hirsutism la femei, afectare hepatică).
    • Acid tranexamic antifibrinolitic.

Viaţa cotidiană

Datorită temerii fondate pentru atacurile iminente, calitatea vieții persoanelor cu angioedem ereditar este profund afectată. Aceștia, familia lor și echipa medicală care îi îngrijește trebuie să fie pregătiți și să îi instruiască pe cei din jur cu ceea ce este de făcut în caz de urgență.

Referințe:

  1. Ghazi A., Grant J.A. Hereditary angioedema: Epidemiology, management, and role of icatibant. Biologics. 2013;7:103–113. doi: 10.2147/BTT.S27566.
  2. Sinnathamby ES, Issa PP, Roberts L, Norwood H, Malone K, Vemulapalli H, Ahmadzadeh S, Cornett EM, Shekoohi S, Kaye AD. Hereditary Angioedema: Diagnosis, Clinical Implications, and Pathophysiology. Adv Ther. 2023 Mar;40(3):814-827.
  3. Santacroce R, D’Andrea G, Maffione AB, Margaglione M, d’Apolito M. The Genetics of Hereditary Angioedema: A Review. J Clin Med. 2021 May 9;10(9):2023.
  4. Mendoza-Alvarez A, Tosco-Herrera E, Muñoz-Barrera A, Rubio-Rodríguez LA, Alonso-Gonzalez A, Corrales A, Iñigo-Campos A, Almeida-Quintana L, Martin-Fernandez E, Martinez-Beltran D, Perez-Rodriguez E, Callero A, Garcia-Robaina JC, González-Montelongo R, Marcelino-Rodriguez I, Lorenzo-Salazar JM, Flores C. A catalog of the genetic causes of hereditary angioedema in the Canary Islands (Spain). Front Immunol. 2022 Sep 20;13:997148.
  5. Abdulkarim A, Craig TJ. Hereditary Angioedema. [Updated 2023 May 1]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan.
  6. https://romania.haei.org/tratament/