Anemia Fanconi
Cristina Pantea, Octombrie 2023
Definiţie clinică
Anemia Fanconi (AF) este un sindrom de ”fragilitate cromozomială” fiind asociata cu instabilitate sau refacere defectuoasa a cromozomilor/ repararea defectuoasă a ADN. Absența reparării funcționale poate afecta celulele stem în special, care are ca rezultat multe dintre manifestările fenotipice asociate cu boala. Proteinele codificate de genele AF au rol în răspunsul celular la stresul oxidativ, în reglarea ciclului celular, în repararea ADN-ului şi stabilitatea cromozomială, în supresia tumorală, de aceea AF este asociata cu sensibilitate crescuta la radiatii si chimioterapie.
Anemia Fanconi este un sindrom genetic caracterizat clinic prin malformații congenitale care afectează mai multe sisteme, care duce la insuficiență progresivă a măduvei osoase și susceptibilitate pentru cancer, în special în zona urogenitală (tumora Wilms), a capului și a gâtului. Insuficiența măduvei osoase rezultată din celule stem hematopoietice expuse la metaboliții toxici endogeni sau exogeni în contextul reparării defectuoase a ADN-ului a fost bine caracterizat.
Aspecte genetice
Cercetătorii au descoperit până în prezent variante patogene în mai mult de 23 de gene și au stabilit multe mecanisme moleculare cheie care reglează repararea ADN-ului. Toate variantele patogene ale acestor gene sunt autozomal recesive, cu excepția FANCB, care este legat de X și FANCR/RAD51, care este autosomal dominant.
Frecvenţa bolii: în Europa aproximativ 1 din 360.000 de copii născuți va fi afectat de AF și aproximativ 1 din 300 de persoane poartă o singură copie a unei gene AF ”defecte”.
Semne clinice
In anemia Fanconi pancitopenia se asociaza cu statura mica/retard de crestere, micrognatie, microoftalmie, anomalii cardiace (defect septal ventricular, stenoză aortică, coarctaţie de aortă, malformaţii vasculare, tetralogie Fallot, drenaj pulmonar anormal, cardiomiopatie), anomalii renale, osoase- anomalii ale membrelor superioare (police anormal sau absent, cu sau fara absenta radiusului), macule café -au- lait, hipoacuzie (de obicei de conducere), In evolutie apare rash petesial, hemoragii gingivale, epistaxis, paloare, fatigabilitate, febra, infectii din cauza pancitopeniei progresive/insuficienta medulara.
Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic
Diagnosticul bolii este stabilit pe baza semnelor clinice şi a examinărilor paraclinice. Diagnosticul timpuriu este esential pentru managementul bolii. AF este caracterizata de aplazie medulara congenitala cu afectare multilineara. Insuficienta medulara apare insidios la copil.
- hemograma arata scaderea hemoglobinei, leucopenie, trombocitopenie, MCV crescut. In examenul citologic al frotiului sangvin eritrocitelele sunt mari cu microtrombocitopenie.
- aspiratul medular pentru morfologie, citogenetică și imunofenotipizare si biopsie de măduvă osoasă (definiția celularității hematopoietice, localizarea anormală a progenitorilor mieloizi,etc):
- la nivelul aspiratului medular/ biopsiei medulare se evidentiaza: hipocelularitate, toate seriile hematopoetice scazute, tesut celular gras in cantitati crescute, plasmocite, mastocite.
- alte investigatii paraclinice: nivelurile de imunoglobuline serice, imunofenotiparea sângelui periferic, răspunsul la vaccinuri
Unul din testele de diagnostic: teste de fragilitate cromozomiala la diepoxibutan sau mitomicina C: fragmentarea cromozomiala patognomonica in anemia Fanconi.
Ecografia renala poate arata malformatii anatomice diverse (de forma sau pozitie): Rinichi: ectopic, în potcoava, hipoplazic/ hiperplazic, hidronefroză, etc. Investigatiile imagistice la nivelul membrelor superioare poate arata malformatii osoase: absenta radiusului/ police hipoplazic, absenţa primului metacarpian, degete anormal conformate, scurte etc.
Analiza ADN permite identificarea variantelor patogene si probabil patogene (diagnostic molecular); secvențierea genica va confirma diagnosticul AF și determina tipul de AF de ex. FANCA, FANCC etc.
Sfat genetic
Majoritatea cazurilor se transmit autozomal recesiv, iar riscul pentru boală într-o familie în care părinţii sunt heterozigoţi (purtători) este de ¼.
Diagnostic prenatal
Diagnosticul prenatal cât şi cel preimplantational efectuat pe embrion sunt posibile în cazul în care într-o familie există deja un copil afectat. În celule prelevate prin biopsie din vilozităţile corionului, prin amniocenteză sau cordocenteză pot fi evidenţiate rupturi cromozomiale. Se poate identifica mutaţia la nivel de genă prin metode de genetică moleculară.
Evoluţie şi prognostic
Severitatea tabloului clinic este variabilă, chiar și copiii din aceeași familie pot fi afectați diferit. Complicatiile bolii implica riscul de sindrom mielodisplazic si malignitati: leucemie acuta limfoblastica sau mieloida (35% din cazuri dezvolta leucemie in evolutie), tumori hepatice, carcinom cu celule scuamoase, alte forme de cancer.
Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire
Tiparea HLA a pacientului, a fraților sănătoși și a părinților in vederea identificarii donatorului compatibil pentru transplantul de celule stem hematopetice. Transplantul de celule stem hematopetice este tratamentul definitiv.
Tratamenul suportiv include transfuziile de eritrocite si trombocite iradiate, androgeni si corticoterapie. Pacienţii cu malformaţii renale pot dezvolta boală renală ronică iar cei cu malformaţii cardiace severe, hipertensiune pulmonară şi insuficienţă cardiacă. De asemenea probleme serioase pot ridica deficienţele de vedere şi auz.
Complicaţii frecvente şi deseori de severitate, cu risc vital, sunt hemoragiile şi infecţiile, expresie directă a insuficienţei medulare. Trebuie evitate traumatismele, sângerările, trebuie menţinută o igienă riguroasă a corpului şi dentiţiei pentru a preveni infecţiile care pot lua o alură de mare severitate.
Pentru anomaliile scheletice se recomanda consult ortopedic si chirurgical.
A cunoaste predispozitia pentru malignitati este importanta pentru a surprinde devreme si a lua masurile necesare precoce, persoanele cu AF continuă să prezinte un risc crescut comparativ cu populaţia generală de a dezvolta tumori solide în ciuda reuşitei transplantului medular, fiind necesare controale medicale periodice.