Amiotrofie Musculară Spinală (AMS)

Iulia Simina

Definiţie clinică

Atrofia musculară spinală (AMS) este o boală a neuronului motor inferior cu transmitere autosomal recesivă care are ca rezultat slăbiciune progresivă a mușchilor proximali și atrofie a mușchilor scheletici.

Primele cazuri de AMS au fost raportate de Werdnig în 1891 cu fenotipuri în concordanță cu cele ale AMS tip II, conform clasificării actuale. Deși variația fenotipică a AMS a dus la controverse cu privire la entitatea clinică a bolii, omogenitatea genetică a AMS a fost dovedită în 1990. Cinci ani mai târziu, în 1995, gena responsabilă pentru AMS, SMN1, a fost identificată.

Frecvenţa bolii

Testarea genetică a SMN1 a permis studii epidemiologice precise, dezvăluind că AMS apare la 1 din 10.000 până la 20.000 de născuți vii și că mai mult de 95% dintre pacienții afectați sunt homozigoți pentru deleția SMN1.

Aspecte genetice

Atrofia musculară spinală este una dintre cele mai frecvente boli autozomal recesive (a doua după fibroza chistică). Pentru a dezvolta boala, ambii părinți trebuie să fie purtători ai genei modificate și amândoi trebuie să o transmită mai departe.

Afecțiunea este cauzată de vraiante patogene/ deleții ale genei SMN1 de pe cromozomul 5, care codifică sinteza proteinei SMN1, dar și de numărul de copii ale genei asociate, SMN2. Lipsa acestei proteine perturbă activitatea neuronilor motorii, ceea ce determină disfuncția și atrofia mușchilor pe care aceștia îi inervează. Transcripția SMN1 produce un ARNm complet funcțional, care poate fi apoi codificat pentru a crea proteina SMN. Transcripția SMN2 are ca rezultat ARNm complet funcțional 10 până la 15% din timp, rezultând mult mai puține proteine SMN codificate decât SMN1. Pacienților cu AMS le lipsește SMN1 și, prin urmare, sunt dependenți de producția reziduală de SMN2 a proteinei SMN funcționale pentru funcția neuronului motor alfa și supraviețuirea ulterioară.

Gena SMN1 are un rol important și în anumite faze ale dezvoltării rinichilor, inimii, pancreasului, precum și în procesele de coagulare. De aceea, este recomandată o atenție sporită în evaluarea pacienților și sub aceste aspecte.

Semne clinice

Până în anii 1980, AMS a fost împărțită în mai multe grupuri clinice. Printre acestea, cele două grupuri majore au fost AMS infantilă acută (numită și AMS tip I sau boala Werdnig-Hoffmann) și AMS cronică a copilăriei (numită și AMS tipurile II și III, boala Werdnig-Hoffmann oprită, boala Kugelberg-Welander sau cronică generalizată).

AMS este caracterizată prin slăbiciune musculară și atrofie rezultată din degenerarea progresivă și pierderea ireversibilă a celulelor cornului anterior din măduva spinării (adică, neuronii motori inferiori) și nucleii trunchiului cerebral. Debutul slăbiciunii variază de la înainte de naștere până la vârsta adultă. Slăbiciunea este simetrică, proximală mai mare decât distală și progresivă.

În toate tipurile de AMS, în special, cogniția nu este afectată, iar pacienții au inteligență medie până la peste medie.

AMS este în prezent împărțită în cinci subtipuri:

tipul 0 – cea mai gravă formă cu debut în perioada prenatală și cu hipotonie, detresă respiratorie precoce severă, slăbiciune severă și, de obicei, scăderea mișcărilor fetale cu artrogripoză asociată; moartea apare de obicei la naștere sau în prima lună de viață; acesta este un fenotip rar
tip I = boala Werdnig-Hoffmann- o formă severă cu debut înainte de vârsta de 6 luni, cu control limitat al capului, hipotonie, areflexie și incapacitatea de a sta în șezut nesusținut, cu o postură asemănătoare unei broaște în decubit dorsal; slăbiciunea mușchilor intercostali și funcția diafragmatică păstrată duce la un model de respirație paradoxal și un piept în formă de clopot; dificultățile de înghițire sunt o caracteristică tipică cu fasciculații ale limbii și complicații asociate, cum ar fi sporul ponderal nesatisfăcător și aspirația; cogniția nu este afectată, iar pacienții sunt adesea descriși ca fiind atenți; fără suport ventilator, majoritatea cedează bolii și complicațiilor înainte de vârsta de doi ani
tipul II = boala Dubowitz- o formă intermediară cu debut înainte de vârsta de 18 luni și capacitatea de a sta în șezut fără ajutor, dar nu de a sta în picioare sau de a merge, cu hipotonie, areflexie, o slăbiciune proximală progresivă care afectează în mod disproporționat picioarele mai mult decât brațele; scolioza progresivă și slăbiciunea mușchilor intercostali duc la o boală pulmonară restrictivă; aproximativ 70% dintre pacienți vor supraviețui până la 25-30 de ani, problemele respiratori fiind cauza majoră a mortalității
tip III = boala Kugelberg-Welander- o forma ușoară cu debut după vârsta de 18 luni și capacitatea de a sta în picioare și de a merge fără ajutor, o slăbiciune proximală progresivă care afectează în mod disproporționat picioarele mai mult decât brațele; pacienții nu suferă de obicei de boală pulmonară restrictivă, iar speranța de viață nu este afectată
tipul IV – cea mai ușoară formă cu debut după vârsta de 21 de ani; pacienții sunt ambulatori și prezintă slăbiciune ușoară a picioarelor și dezvoltă slăbiciune proximală progresivă; speranța de viață nu este de obicei afectată.

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic

Diagnosticul de AMS este stabilit la un proband cu antecedente de dificultăți motorii sau regresie, slăbiciune musculară proximală, reflexe tendinoase profunde reduse/absente și dovezi de boală a unității motorii ȘI/SAU prin identificarea variantelor patogene bialelice în SMN1 la testarea genetică moleculară. Creșterile numărului de copii SMN2 modifică adesea fenotipul.

În majoritatea țărilor, a fost introdus screeningul neonatal al AMS care se bazează în principal pe PCR (reacția în lanț a polimerazei) în timp real care detectează deleția comună a SMN1 și poate detecta, de asemenea, numărul de copii SMN2. Se recomandă confirmarea ulterioară prin alte teste genetice moleculare a unui rezultat pozitiv.

Persoană simptomatică care are fie constatări atipice asociate cu AMS cu debut mai tardiv, fie AMS cu debut infantil care nu a fost tratată (test screening neonatal neefectuat sau fals negativ):

Istoric de dificultăți motorii, în special cu pierderea abilităților
Slăbiciune musculară proximală > distală
Hipotonie
Areflexie/hiporeflexie
Fasciculații ale limbii
Tremurul mâinilor
Infecții recurente ale tractului respirator inferior sau bronșiolită severă în primele câteva luni de viață
Dovezi ale bolii unității motorii pe electromiogramă

Dacă un clinician suspectează clinic AMS în urma unui istoric amănunțit și a unui examen clinic, testarea genetică este de obicei suficientă pentru a confirma diagnosticul de AMS. Reacția în lanț a polimerazei (PCR) sau amplificarea simultană a sondelor ligaturate (MLPA) poate ajuta la detectarea deleției homozigote a exonului 7 în gena SMN1. Acest test are 95% sensibilitate și aproape 100% specificitate. Aproximativ 5% dintre indivizii cu AMS au o deleție a exonului 7 al unei alele în SMN1 și o altă alelă cu o variantă punctiformă atipică. Detectarea SMN2 este adesea efectuată în același timp pentru a oferi un indicator de prognostic mai bun asociat unor fenotipuri mai puțin severe dacă numărul de copii ale SMN2 este crescut.

Alte teste de diagnostic devin opțiuni dacă testarea genetică inițială nu reușește să detecteze deleția exonului 7 a genei SMN1 homozigotă:

Creatinină kinaza – normală (deși poate fi foarte ușor crescută)
Studii de conducere nervoasă – nervii senzoriali demonstrează potențiale de acțiune normale, nervii motori pot prezenta potențiale de acțiune diminuate
Electromiografie cu ac (EMG) – AMS tip I: modificări ale denervației fără reinervare. AMS II+III: modele neurogenice (potenţiale de acţiune cu durată prelungită, amplitudine crescută şi recrutare diminuată)
Biopsia musculară – în mare parte depășită ca instrument de diagnostic din cauza progreselor în testele genetice și mai puțin invazive, dar atunci când este efectuată la un pacient cu AMS arată un model neurogen

Diagnosticul diferențial este realizat în funcție de vârstă:

Congenital (<6 luni): boala Pompe, sindromul Prader-Willi, distrofia miotonică tip 1, tulburarea spectrului Sellweger, sindroame miastenice congenitale, atrofia musculară spinală infantilă legată de X ; este esențial să luăm în considerare miopatiile congenitale, tulburările metabolismului și tulburările mitocondriale
Copilărie: botulism, deficit de hexozaminidază A, Guillain-Barré, distrofie musculară Duchenne, sindrom Fazio-Londe, boala Hirayama
Vârsta adultă: scleroză laterală amiotrofică, atrofie musculară spinală și bulbară

Sfat genetic

AMS se moștenește în mod autosomal recesiv. Fiecare sarcină a unui cuplu care a avut un copil cu AMS are o șansă de aproximativ 25% de a fi un copil afectat, o șansă de aproximativ 50% de fi un purtător asimptomatic și o șansă de aproximativ 25% de a fi un copil neafectat care nu este un purtător. Aceste riscuri de recurență se abat ușor de la norma pentru moștenirea autosomal recesivă deoarece aproximativ 2% dintre indivizii afectați au o variantă SMN1 de novo pe o alelă; în aceste cazuri, doar un părinte este purtător al unei variante SMN1 și, prin urmare, frații nu prezintă un risc crescut de AMS. Testarea purtătorilor pentru rudele expuse riscului și testarea prenatală pentru sarcinile cu risc crescut sunt posibile dacă diagnosticul de AMS a fost confirmat prin testarea genetică moleculară la un membru din familie afectat.

Este oportun să se determine statutul genetic al fraților mai tineri aparent asimptomatici, ai unui individ afectat, pentru a îi identifica cât mai devreme posibil pe cei care ar beneficia de inițierea promptă a tratamentului țintit.

Diagnostic prenatal

Momentul optim pentru determinarea riscului genetic, clarificarea statutului de purtător și discutarea disponibilității testelor genetice prenatale/preimplantare este înainte de sarcină.

Odată ce variantele patogene SMN1 la ambii părinți sunt cunoscute, sunt posibile testarea prenatală și testarea genetică preimplantare pentru AMS. Deși ar fi prezis că un făt cu același genotip (adică, rezultatul testului genetic molecular) ca un frate/soră afectat/ă anterior ar avea manifestări clinice similare, poate exista variabilitate intrafamilială în prezentarea fenotipică. O determinare a numărului de copii SMN2 pe specimenul prenatal poate ajuta la prezicerea mai bună a fenotipului copilului afectat.

Evoluţie şi prognostic

Din punct de vedere istoric, prognosticul a fost dependent de tipul AMS, tipul 0 fiind cel mai sver și indivizii decedând în primele luni de viață și tipul IV având o boală ușoară care nu afectează speranța de viață. Cu toate acestea, odată cu introducerea recentă a agenților de modificare a bolii, cum ar fi onasemnogene abeparvovec, au fost deja raportate cazuri de pacienți cu AMS de tip I care trăiesc mai mult decât ar sugera datele istorice ale cohortei, prognosticul, prin urmare ar putea fi mult îmbunătățit.

Persoanele cu AMS suferă de complicații respiratorii, gastrointestinale, ortopedice care afectează calitatea vieții și pot pune viața în pericol, de exemplu, infecții toracice secundare aspirației din cauza deglutiției deficitare și a slăbiciunii musculare. Pacienții cu AMS sunt predispuși să sufere de acidoză metabolică, în special în perioadele de boală sau alimentație deficitară, etiologia de bază a acestei predispoziții este necunoscută și au existat sugestii că metabolismul disfuncțional al glucozei secundar anomaliilor pancreatice poate juca un rol.

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire

AMS a fost recunoscută ca o boală incurabilă încă de la prima sa descriere la sfârșitul secolului al XIX-lea; rămâne incurabilă chiar și cu introducerea de noi medicamente la începutul secolului XXI, în cei 132 de ani de cercetare AMS. Deși aceste noi medicamente au îmbunătățit semnificativ simptomele și prognosticul AMS, ele nu au vindecat complet boala.

În 2016, nusinersen a fost primul medicament aprobat pentru tratamentul AMS de către Food and Drug Administration (FDA) din Statele Unite. Alte două medicamente au fost ulterior aprobate de FDA: onasemnogene abeparvovec și risdiplam. Aceste tratamente direcționate pot preveni dezvoltarea sau încetini progresia unor caracteristici ale AMS; eficacitatea este îmbunătățită atunci când tratamentul este inițiat înainte de apariția simptomelor. Nu este clar care va fi efectul pe termen lung al acestor tratamente sau dacă vor apărea noi fenotipuri la indivizii tratați.

Tratamentul proactiv de susținere de către o echipă multidisciplinară este esențial pentru a reduce severitatea simptomelor, în special în cele mai severe cazuri de AMS. Atunci când nutriția sau disfagia reprezintă o problemă, este adecvată plasarea unui tub de gastrostomă la începutul cursului bolii. Terapia standard poate fi oferită pentru boala de reflux gastroesofagian și constipația cronică. Este necesară urmărirea frecventă de un pneumolog familiarizat cu AMS. Pe măsură ce funcția respiratorie se deteriorează, se poate oferi traheotomie sau suport respirator neinvaziv. Reparația chirurgicală a scoliozei trebuie luată în considerare pe baza progresiei curburii, funcției pulmonare și maturității osoase. Intervenție chirurgicală pentru luxația de șold poate fi o soluție pentru cei cu durere.

Persoanele presimptomatice necesită monitorizare pentru dezvoltarea simptomelor pentru a determina momentul potrivit pentru a iniția terapii țintite și/sau de susținere. Evaluarea multidisciplinară este indicată la fiecare șase luni sau mai frecvent pentru copiii mai slabi pentru a evalua starea nutrițională, funcția respiratorie, funcția motrică și starea ortopedică și pentru a determina intervențiile adecvate.

Viaţa cotidiană

Anomaliile caracteristice AMS depind de tipul sublcinic al bolii și pot afecta individul și familia acestuia în toate aspectele și domeniile vieții cotidiene. Persoanele cu subtipurile III și IV sunt cu siguranță integrate în societate, se căsătoresc, au copii şi duc o viaţă normală. Pentru subtipul II de boală, actualmente consecințele legate de statusul fizic sunt debilitante și sunt rare cazurile care pot dezvolta o viață cvasinormală.

REFERINȚE:

Finkel RS, Mercuri E, Meyer OH, Simonds AK, Schroth MK, Graham RJ, Kirschner J, Iannaccone ST, Crawford TO, Woods S, Muntoni F, Wirth B, Montes J, Main M, Mazzone ES, Vitale M, Snyder B, Quijano-Roy S, Bertini E, Davis RH, Qian Y, Sejersen T, et al. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: part 2: pulmonary acute care; medications, supplements and immunizations; other organ systems; and ethics. Neuromuscul Disord. 2018;28:197–207.
Glascock J, Sampson J, Haidet-Phillips A, Connolly A, Darras B, Day J, Finkel R, Howell RR, Klinger K, Kuntz N, Prior T, Shieh PB, Crawford TO, Kerr D, Jarecki J. Treatment algorithm for infants diagnosed with spinal muscular atrophy through newborn screening. J Neuromuscul Dis. 2018;5:145–58.
Mercuri E, Finkel RS, Muntoni F, Wirth B, Montes J, Main M, Mazzone ES, Vitale M, Snyder B, Quijano-Roy S, Bertini E, Davis RH, Meyer OH, Simonds AK, Schroth MK, Graham RJ, Kirschner J, Iannaccone ST, Crawford TO, Woods S, Qian Y, Sejersen T, et al. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: part 1: recommendations for diagnosis, rehabilitation, orthopedic and nutritional care. Neuromuscul Disord. 2018;28:103–115.
Anhuf D, Eggermann T, Rudnik-Schöneborn S, Zerres K. Determination of SMN1 and SMN2 copy number using TaqMan technology. Hum Mutat. 2003;22:74–8.
Chien YH, Chiang SC, Weng WC, Lee NC, Lin CJ, Hsieh WS, Lee WT, Jong YJ, Ko TM, Hwu WL. Presymptomatic diagnosis of spinal muscular atrophy through newborn screening. J Pediatr. 2017;190:124–9.e1.
Prior TW, Leach ME, Finanger E. Spinal Muscular Atrophy. 2000 Feb 24 [Updated 2020 Dec 3]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024.
Nishio H, Niba ETE, Saito T, Okamoto K, Takeshima Y, Awano H. Spinal Muscular Atrophy: The Past, Present, and Future of Diagnosis and Treatment. International Journal of Molecular Sciences. 2023; 24(15):11939.