Alfa Manozidoza (AM)

Maria Puiu

Definiţie clinică

Alfa-manozidoza (AM) este o boală genetică rară, inclusă în categoria bolilor de stocare lizozomală (LSD), cauzată de reducerea activitatii enzimatice a α‑manozidazei. Activitatea redusă a α‑manozidazei determină acumularea intracelulară (lizozomală) a oligozaharidelor.
Acest lucru duce la afectare progresivă, multisistemică, caracterizată prin tulburări cognitive și deformări scheletice, care duc la imobilizare.

Frecvenţa/ prevalența bolii

Tulburarea apare la 1-2/ 1.000.000 de nou născuți vii.
În ceea ce privește România, nu sunt disponibile date epidemiologice exacte, se estimează doar că numărul bolnavilor cu AM ar putea fi între 20 și 40.

Se cunosc puține date referitoare la prevalența alfa-manozidozei. Un studiu din Australia a raportat o prevalență de 1 bolnav la 500.000 de indivizi [Meikle et al 1999]. Un studiu din Norvegia a raportat șase bolnavi la o populație de 4,5 milioane [Malm et al 1995], iar recent a fost raportată o prevalență de 1 bolnav la 300.000 de indivizi, în Republica Cehă [Poupetová et al 2010].

Boala nu este specifică pentru un anumit grup etnic; au fost raportați bolnavi în toate populațiile. [Riise Stensland et al 2012].

Aspecte genetice

Reducerea activității α–manozidazei este cauzată de mutațiile genei MAN2B1. Defectul genetic se transmite de la părinți la copii după modelul recesiv autozomal, fiind necesare două copii ale defectului genetic pentru ca pacienții să prezinte boala. În mod similar cu alte boli genetice, sunt descrise mai multe mutații ale genei MAN2B1 care afectează activitatea α–manozidazei; în prezent au fost definite 125 de mutații distincte ale acestei gene și majoritatea lor au ca efect reducerea activității α–manozidazei.

Semne clinice

Clasificare

AM a fost clasificată inițial în două tipuri:

Tipul I: o formă rară, infantilă, care cauzează decesul în copilăria timpurie, din cauza infecțiilor severe.
Tipul II: o formă infantilă comună și mai puțin severă, cu evoluția lentă a bolii și supraviețuirea la vârsta adultă.

Ulterior, s-a propus un alt sistem de clasificare, care descrie trei tipuri clinice:

Tipul 1: o formă ușoară, care poate fi recunoscută clinic după vârsta de 10 ani, fără anomalii scheletice și cu evoluție foarte lentă.
Tipul 2: o formă moderată, care poate fi recunoscută clinic înaintea vârstei de 10 ani, cu anomalii scheletice, evoluție lentă și dezvoltarea ataxiei la vârsta de 20–30 de ani.
Tipul 3: o formă severă, care este recunoscută imediat, cu anomalii scheletice și evoluție evidentă, care duce la decesul timpuriu, cauzat de implicarea neurologică primară a miopatiei.

Din cauza diversității de manifestări clinice asociate cu alfa-manozidoza, clasificarea în cele trei sub-tipuri nu este întotdeauna acceptată. De obicei este utilizată prima clasificare, mai simplă, în AM de Tipul I (afecțiune severă, cu debut în copilăria timpurie) și AM de Tipul II (forma mai ușoară, cu debut la vârsta adultă). Au fost însă raportate și forme ușoare de AM, cu debut în copilăria timpurie, situație in care această clasificare ar putea fi insuficientă.

Tabloul clinic

Pacienții cu AM pot să nu prezinte nici o manifestare la naștere însă afecțiunea lor progresează odată cu vârsta. Boala cauzează un spectru larg de simptome, care se manifestă diferit de la o persoană la alta, cu afectare cognitivă dar și motorie.

Mobilitatea redusă poate fi cauzată de problemele musculo scheletale sau de tulburările cognitive, iar implicarea neurologică și/sau tulburările de auz pot contribui și ele la afectarea cognitivă. Cu timpul, unele dintre simptomele bolii se pot stabiliza, în timp ce altele continuă să evolueze; rata de progres a simptomelor variază, de asemenea, de la un pacient la altul. În final, cei mai mulți pacienți devin dependenți de scaunul cu rotile si nu vor fi niciodată independenți social. Speranța de viață este relativ bună, mulți pacienți ajung la vârsta adultă, ceea ce creează implicații substanțiale pentru îngrijirea lor pe termen lung.

Principalele trăsături fizice caracteristice bolii AM sunt prezentate în Figura 1.

Aceste trăsături determină tulburări în capacitatea de funcționare a unor aparate, sisteme, organe:

Trăsături faciale: frunte lată, nas mare, cu baza turtită, distanța mare între dinți, macroglosie (limba mare).
SNC: demielinizare și hidrocefalie; hidrocefalia poate fi o problemă recurentă, care necesită șunt ventriculo peritoneal.
Schelet: deformări la nivelul șoldurilor și a capului femural. Toracele poate fi modificat ca formă, cu reducerea flexibilității sternocostale. Vertebrele pot fi modificare, iar cele lombare pot fi mai mici decât celelalte și dispuse în linie, cauzând deformîri ale coloanei vertebrale (cifoză, gibozitate, scolioza); anomaliile coloanei vertebrale pot afecta funcția pulmonară prin reducerea spațiului disponibil pentru respirație. Frecvent rigiditate articulară, ceea ce contribuie la reducerea mobilității.
Membre superioare: la mâini poate fi prezent sindromul de tunel carpian.
Membre inferioare: genu valgum, șoldurile și genunchii pot fi flexați în ortostatism, tendonul lui Ahile este îngust și poate determina mersul pe vârfuri; vârfurile degetelor pot fi curbate.

Aceste trăsături determină tulburări în capacitatea de funcționare a unor aparate, sisteme, organe:

Reducerea mobilității, tulburări ale funcției motorii
Funcție respiratorie redusă
Afectarea funcției cognitive
Afectarea capacității mentale
Imunodeficiență, infecții recurente
Pierderea auzului și afectarea vederii
Creșterea intensității durerii

Metode de diagnostic

Cei mai mulți pacienți sunt diagnosticați în prima sau a doua decadă a vieții, dar este posibilă și diagnosticarea antenatală.

Clinic, multe dintre manifestările bolii se regăsesc și în alte boli lizozomale (de exemplu deficitul imunitar, anomaliile scheletice, tulburările funcției cognitive și slăbirea musculară progresivă).

În cele din urmă, diagnosticul de certitudine în AM se bazează pe testele de laborator:

• Măsurarea oligozaharidelor: nivelul crescut al oligozaharidelor indică diagnosticul de AM. Acestea sunt măsurate în mod obișnuit în urină, dar pot fi de asemenea evaluate în ser (în cursul studiului clinic rhLAMAN oligozaharidelor din ser au fost considerate ridicate la valori de ≥4 μmol/L).

• Activitatea α-manozidazei este evaluată în leucocite sau fibroblaste. La pacienții cu boala AM, activitatea α-manozidazei va fi în mod normal în proporție de 5–15% din activitatea normală.

Această activitate reziduală este de fapt cauzată de alte α-manozidoze identificate în diferite zone ale celulei, iar activitatea lizozomală este în proporție de 0.1% până la 1.3% din activitatea normală; testul pentru activitatea lizozomală specifică nu se efectuează în practica curentă.

• Testele genetice moleculare confirmă diagnosticul de AM, detectând cele două copii ale mutației genei MAN2B1 (secventierea genică).

Testele de screening din sânge și urină sunt ușor de aplicat, ieftine, adresate unui număr mare de pacienți suspectați de boală dar nu sunt incluse în programele naționale de screening.

Sfat genetic

AM este o boală cu transmitere autozomal recesivă, cu risc de recurență 25%.
În mod obișnuit ambii părinți sunt purtători ai unei mutații în gena MAN2B1 iar clinic ei sunt sănătoși.
Sfatului genetic este important pentru informarea corectă și completă asupra bolii, a diagnosticului de certitudine, detectarea purtătorilor de mutație și prevenirea apariției de noi cazuri.
Geneticianul va informa deasemenea despre posibilitatea diagnosticului prenatal și postnatal.

Diagnostic prenatal

Dacă părinții sunt purtători, se poate propune diagnosticul prenatal

Evoluţie şi prognostic

Fiind o boala multisistemică și heterogenă, AM prezintă un tablou cu manifestări clinice complexe și variabile dar și severitate diferită, de la forma letală perinatală, la forme atenuate, care sunt diagnosticate doar la vârsta adultă.
Caracteristicile clinice, precum și morbiditatea asociată, riscul de deces și impactul asupra calității vieții [QoL], pot fi extrem de diferite de la un pacient la altul și contribuie atât la scăderea calității vieții pacientului dar și la o predictibilitate redusă privind evoluția și prognosticul bolii.
De asemenea, pot exista mai mulți factori care contribuie la caracteristicile clinice ale AM. Spre exemplu, multe dintre semnele clinice prezente sunt probabil influentate de cauza genetica a bolii dar pot interveni si factori externi, cum sunt bolile infectioase, calitatea serviciilor medicale si/sau educationale.
Ca in orice boala genetica si nu numai, este foarte importantă diagnosticarea precoce, tratamentul disponibil fiind cu atat mai eficient cu cat se administreaza la o varsta mai mica.
Fiind o boală progresivă, in general, starea pacienților se agravează odată cu vârsta:
Unele simptome sau caracteristici ale bolii se pot stabiliza cu timpul, în timp ce altele continuă să se agraveze; aceste aspecte sunt variabile, de la un pacient la altul.
Cei mai mulți pacienți devin dependenți de scaunul cu rotile/grav imobilizați, iar majoritatea nu vor fi niciodată independenți din punct de vedere social.
Deși mulți pacienți cu AM ating vârsta adultă, această boală reduce durata vieții, in special din cauza infecțiilor respiratorii, menționate ca fiind o cauză majoră a mortalității la acesti bolnavi.

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire

Până nu demult, tratamentele curente pentru AM erau de natură simptomatică și vizau ameliorarea manifestărilor și optimizarea calității vieții.

În prezent, pentru pacienții cu AM cea mai adecvată optiune terapeutică viabilă este substituția enzimatică precoce, un tratament care poate să modifice evoluția bolii.

Transplantul de celule stem hematopoietice alogene (HSCT) este și el o opțiune de tratament pentru anumiți pacienți dacă este indicat din punct de vedere clinic, dar totuși și acesta este asociat cu morbiditate și mortalitate semnificative.
Transplantul HSCT este destinat în mod obișnuit pacienților care suferă de AM, în următoarele cazuri:
forma complicată a bolii a apărut în copilăria timpurie (≤5 ani),
fără comorbiditate asociată/infecții recurente și
dacă există un donator compatibil de celule stem.
În plus, riscul de morbiditate și mortalitate asociat cu transplantul HSCT crește odată cu vârsta.

Viaţa cotidiană

Pacienții care suferă de AM, au o calitate redusă a vieții, din cauza diferitelor manifestari ale bolii:
Infecțiile recurente, durerile și problemele psihologice influenteaza starea generală a pacienților, contribuind, alaturi de reducerea mobilitatii, la diminuarea calitatii vieții, cu impact asupra capacității sale de a-și desfășura activitățile zilnice.
In conditiile imobilizarii severe și a deficitului intelectual, pacientul cu AM, adult sau copil, are nevoie de personal de ingrijire permanentă.

Afectarea capacității funcționale la nivel osteoarticular, pulmonar, vizual, auditiv și cognitiv determină reducerea considerabilă a calității vieții.

Reducerea progresivă a mobilității duce la imobilizare severă și îndelungată sau la dependența de scaunul cu rotile, situații care au un impact substanțial asupra independenței pacientului. Datorită mobilității reduse, pacientul va avea dificultăți în desfășoare activităților cotidiene, în deplasare, apărând astfel sentimentul de izolare.

De asemenea, tulburările cognitive și de auz au repercusiuni asupra independenței și încrederii pacienților, afectând multe aspecte ale vieții sociale; pacienții cu AM au nevoie de educație specială și este puțin probabil să obțină vreodată un loc de muncă cu normă întreagă. 25–44% dintre pacienți pot prezenta tulburări psihice periodice. iar primul episod este în mod tipic înfricoșător, atât pentru pacient, cât și pentru aparținători.

Deși următoarele episoade pot fi gestionate mai ușor, sunt disponibile puține servicii care pot oferi suport pentru ameliorarea sănătății mentale a pacienților cu AM. Această problemă este exacerbată atunci când pacienții trec la serviciile pentru adulți, unde suportul este și mai limitat în comparație cu suportul oferit copiilor. Având în vedere tulburările cognitive, aprecierea calității vieții pacienților cu AM este dificilă și rămâne încă o provocare.