Albinismul Oculo-Cutanat (OCA)
Maria Puiu, Simina Mihuță
Definiţie clinică
Albinismul oculo-cutanat (OCA) reprezintă un grup de afecţiuni ereditare cu transmitere autozomal recesivă ce implică defecte ale biosintezei melaninei, caracterizate clinic de reducerea sau absența completă a pigmentării pielii, părului şi ochilor. Severitatea afectării clinice este variabilă.
Reducerea pigmentării pielii se manifestă în principal prin creșterea fotosensibilității și creșterea riscului de cancer cutanat, însă implică și aspecte negative în ce privește imaginea de sine. Manifestările oculare pot include și reducerea acuității vizuale, fotosensibilitate, nistagmus și strabism. Acestea se asociază cu reducerea cantității de melanină de la nivelul irisului și retinei. Deficitul de melanină duce și la afectarea traiectului fiziologic al nervilor optici către creier în timpul dezvoltării embrionare. Se consideră că afectarea oculară reprezintă cea mai debilitantă consecință a OCA.
Frecvenţa bolii
Prevalența OCA în Occident este estimată la 1 din 17.000-20.000 de nou-născuţi, cu variații ample în funcție de regiunea geografică și etnii. Unul din 70 de persoane poartă o alelă mutată. Pe continentul african, desi prevalența este mai mare, ea este la fel de variabilă în funcție de grupul etnic, 1 din 5000-15.000 din nou-născuți prezentând boala. Dintre formele de OCA, tipul 2 este cel mai frecvent, prezentând o prevalență foarte mare în rândul populațiilor sub-sahariene. de până la 1 la 1000 de nașteri în anumite grupuri din Zimbabwe. În contrast, în Statele Unite prevalența OCA2 este de doar 1 la 36.000 de nou-născuți. Cea mai mare influență asupra apariției bolii o au obiceiurile culturale care includ posibilitatea cosangvinității.
Noțiuni de fiziopatologie
Melanina este un pigment complex care absoarbe radiația ultravioletă și protejează țesuturile de acțiunea soarelui și de apariția melanoamelor și neoplasmelor non-melanomice. În OCA, biosinteza melaninei la nivel celular este afectată prin diverse mutații ale genelor care codifică enzimele responsabile de producția de melanină precum tirozinaza (TYR), proteina 1 asociată tirozinazei (TYRP1), dar și proteine de transport specifice melanozomilor (organitele celulare în care se depozitează melanina în interiorul melanocitelor). Celulele care sintetizează pigment au două origini diferite. Celulele din epiteliul pigmentar retinian, epiteliul anterior şi posterior al irisului şi epiteliul ciliar extern provin din neuroectodermul primitiv anterior, iar melanocitele din stroma iriană, ciliară şi choroidă provin din crestele neurale. Aceste tipuri de celule pot sintetiza melanină pornind de la aminoacidul tirozină. Tirozinaza catalizează primul pas în sinteza melaninei oxidând L-tirozina la dihidroxi-L-fenilalanină (DOPA). Melanozomii au un rol foarte important în colorarea pielii. Aceștia trec prin patru stadii de maturare, melanozomii maturi fiind transferați din melanocite în keratinocite la nivelul stratului bazal al țesutului cutanat, astfel conferind pielii culoarea specifică. Mecanismele acestui transfer sunt incomplet elucidate. Așadar, reducerea biosintezei melaninei se soldează cu scăderea pigmentării pielii, părului și ochiilor. Este de menționat faptul că există două tipuri de melanină: eumelanină, de culoare maro sau neagră, și feomelanină, de culoarea galbenă. Tipic, indivizii cu albinism prezintă reducerea eumelaninei, dar cu niveluri normale de feomelanină la nivelul părului.
Afectarea acuității vizuale este explicată de faptul că melanina este unul din elementele care ghidează dezvoltarea retiniană și a structurilor vasculare, precum și coordonarea celulelor ganglionare către nucleii geniculați laterali și către cortexul occipital în timpul embriogenezei. Mai mult, în mod normal, vederea bioculară umană presupune interpunerea fibrelor optice care vin de la ochiul drept cu cele de la ochiul stâng, la nivelul chiasmei optice. Deficiența melaninei intervine și în acest proces, cauzând afectarea traiectului nervilor optici și apariția dezvoltării foveale anormale.
În funcţie de gena în care survine mutaţia, până în prezent se cunosc opt forme de albinism oculo-cutanat (OCA1→OCA8).
Aspecte genetice și clinice
Cele 8 forme de OCA dovedesc atât prin etiologia genetică, cât și prin manifestările clinice cât de heterogenă este această afecțiune. Cele mai multe dintre acestea apar prin mutații autozomal recesive. Șapte dintre forme prezintă mutații monogenice, iar gena pentru OCA5 nu a fost încă identificată.
Toate formele de OCA1 prezintă afectarea genei TYR care codifică tirozinaza, cartată pe 11q14-11q21. Afectarea funcției enzimatice a tirozinazei duce la blocarea pașilor de catalizare a tirozinei și, deci de obținere a melaninei din aceasta. OCA1 include 3 forme clinice:
- OCA1 ”temperature-sensible”: pigmentarea de culoare închisă a părului de la nivelul membrelor și pieptului, unde temperatura corpului este mai mică, și depigmentarea părului (culoare albă și galbenă) la nivelul regiunilor mai calde ale corpului (scalp, axile, zona genitală);
- OCA1 cu pigment minim: nou-născuții afectați prezintă absența completă a pigmenților de la nivelul pielii și ochilor (păr alb, iris albastru), însă dezvoltă pigment în cantitate minimă în prima decadă a vieții;
- ”yellow mutant” OCA1: deși la naștere copilul nu prezintă pigmentare oculo-cutanată, dezvoltă pigmentarea pielii și păr blond în cursul primelor luni/ani de viață; prevalent în populațiile Amish;
Pe lângă acestea, OCA1 se mai clasifică în OCA1A (absența melaninei) și OCA1B (deficit parțial de melanină). Indivizii cu OCA1A poartă două mutații nule (severe), care rezultă în absența completă a activității tirozinazei, cauzând absența completă pe tot parcursul vieții a melaninei de la nivelul pielii, părului și ochilor, motiv pentru care este considerată cea mai severă formă de albinism. În contrast, indivizii cu OCA1B, poartă mutații mai puțin severe ale TYR care permit o funcție reziduală a acesteia, și abilitatea de a dezvolta pigment în cantitate relativă la nivelul pielii și părului, în timp.
OCA2 este denumită si forma tirozinazo-pozitivă, deoarece mutaţiile nu afectează gena tirozinazei, ci pe cea a polipeptidului P, o proteină membranară melanozomală, localizată pe 15q11-q13. Anterior numită ”gena P”, actual gena se numeste ”OCA2”. Deficitul de pigmentare al tegumentelor şi ochilor poate fi variabil, iar odată cu progresia în vârstă acesta se ameliorează. Este comun în regiunile sub-sahariene din cauza deleției de 2.7 kb. Include formele de albinism brun (BOCA) și albinism roșu:
- BOCA afectează populațiile africane (Malawi, Nigeria), manifestându-se prin depigmentarea ușoară a pielii (culoare bej), păr de culoare brun deschisă/bej și ochi de culoare albastră sau verde, cu defecte de transiluminare, nistagmus și pigment retinian redus.
- Albinismul roșu afectează în special rasa neagră, manifestându-se prin depigmentare cutanată cu tente roșiatice ale pielii, păr roșcat, și ochi căprui deschis (de culoarea alunei). Este considerată o formă mai ușoară a bolii.
OCA3 este cauzată de mutaţii ce survin în gena care codifică proteina 1 asociată tirozinazei (TYRP 1), cartată pe 9p23, și care are rolul de a stabiliza tirozinaza și de a regla producția de eumelanină. Este caracteristică descendenţilor populaţiei de origine africană, la care tegumentele şi părul sunt de culoare brună deschis, iar ochii albaştrii sau cenuşii. Din acest motiv, în trecut a inclus și formele mai sus prezentate de albinism brun și roșu care în prezent fac parte din forma OCA2.
OCA4 este determinată de mutaţii în gena SLC45A2 (anterior denumită MATP sau AIM1) de pe 5p13.2 care codifică proteina transportoare asociată membranei. Fenotipul este similar cu forma OCA2. Prevalența cea mai crescută a acestei forme este în populația de origine japoneză, unde bolnavii cu OCA4 reprezintă 24% dintre cazurile de albinism.
OCA5 este forma descrisă la o familie pakistaneză consagvină, mutația fiind localizată pe 4q24, însă fără ca gena sau mecanismul patogenic implicat să fie identifice încă. Fenotipic, boala se manifestă prin depigmentarea pielii, păr blond-auriu, fotofobie, nistagmus, hipoplazie foveală și afectarea acuității vizuale. Boala afectează în mod egal cele două sexe.
OCA6 este determinată de mutaţii în gena SLC24A5 de pe 15q21.1 care codează o proteină de tip ”solute carrrier” (SLC) cu rol în maturarea melanozomilor. Fenotipul indivizilor afectați este caracterizat de păr deschis la culoare care se închide odată cu înaintarea în vârsta, piele depigmentată, transparența irișilor, fotofobie, nistagmus, hipoplazie foveală și acuitate vizuală redusă. Această formă a fost descrisă la o familie chineză.
OCA7 este o formă descrisă la indivizi din Insulele Faroe. Mutația incriminată este a genei C10orf11, localizată pe 10q22.2-10q22.3, implicată în diferențierea melanocitară. Fenotipul acestor indivizi este caracterizat de piele și păr hipopigmentate (de la blond deschis până la brun închis), nistagmus, transiluminarea irisului, acuitate vizuală între 6/9 și 3/60 și hipopigmentarea regiunii periferice a fundului de ochi. Fotofobia nu este o caracteristică uzuală în această formă de boală.
OCA8 este consecința mutației genei dopacrom tautomerazei (DCT sau TYRP2), cartată pe 13q32.1, care codează o enzimă implicată în melanogeneză. Fenotipic, este caracterizată de hipopigmentare ușoară a pielii, părului și irișilor, cu reducerea moderată a acuității vizuale și nistagmus. Fenotipul ocular include hipoplazie foveală moderată, transiluminarea irisului și hipopigmentarea retinei. Această formă a fost descrisă la o fată de origine franceză și la o femeie nord-africană.
Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic
Diagnosticul precoce și managementul corect sunt extrem de importante, în special în ceea ce privește asigurarea unei dezvoltări cât mai normale a vederii.
Diagnosticul clinic se bazează pe elementele clinice generale și pe examinarea oculară:
- hipopigmentarea pielii și părului, inclusiv a sprâncenelor și genelor, comparativ cu membri familiei sau membri aceluiași grup etnic;
- reducerea pigmentării irisului, ochii prezentând o varietate de culori: albastru, verde, gri, caprui deschis;
- modificări oculare și vizuale caracteristice: fotofobie, nistagmus, transiluminarea irisului (iris roz la iluminare), hipoplazie foveală, retina hipopigmentată (de culoare galbenă sau portocalie), scăderea acuității vizuale. Pot fi prezente și defecte de refracție ca hipermetropia, miopia sau astigmatismul. De asemenea, poate fi prezent strabismul (convergent sau divergentă), care poate cauza perturbări ale percepției fine a adâncimii (a localizării obiectelor în spațiu).
Este de menționat faptul că tipurile de OCA care prezintă grade relative de pigmentare (toate, cu excepția OCA1A) prezintă un overlap semnificativ ale semnelelor clinice, astfel încât diagnosticul poate fi dificil. Severitatea hipopigmentării coroborată cu originea etnică a persoanei afectate, permit ridicarea suspiciunii unei forme de OCA și ghidarea investigațiilor ulterioare.
Așadar, diagnosticul genetic molecular are o importanță deosebită în stabilirea diagnosticului cert care permite sfatul genetic în ce privește sarcini viitoare. Acesta se efectueză prin secvențierea ADN pe un panel de gene considerat asociat OCA sau prin secvențierea întregului genom (whole-genome sequencing). Specific bolilor genetice autozomal recesive, pentru diagnosticul genetic concludent, două copii ale genei mutate aflate pe alele opuse sunt indentificate. Situațiile în care defectele sunt de tipul heterozigot compus se pot solda cu rezultate genetice sugestive, dar neconcludente. Altă limitare este reprezentată de mutațiile aflate în locusuri nevizate de secvențierea panelurilor de gene asociate OCA. În aceste cazuri, diagnosticul de albinism se va stabili doar pe baza criteriilor clinice.
Este de menționat faptul că fenomenul de pseudo-dominanță poate apărea în populațiile consangvine sau în populațiile în care starea de purtător este foarte frecventă. În acest caz, afecțiunea autozomal recesivă pare a fi autozmal dominantă în familii în care multipli membri de ambele sexe și din multiple generații prezintă boala. Cel mai adesea acest fenomen este întâlnit în forma OCA2 (populații africane).
Sfat genetic
Persoanele cu OCA au șansa 1:2 de a avea descendenți care să prezinte boala, dacă partenerul este purtător al aceleași mutații. În cazul în care partenerul este purtător al altei alele mutate, copiii nu vor prezenta boala, ci vor fi purtători ai mutațiilor heterozigote pentru ambele forme de albinism, moștenite de la părinți. Riscul de reapariţie al bolii este de ¼ după naşterea unui prim copil afectat, din părinţi sănătoşi. Diagnosticul prenatal este posibil atunci când se cunoaște alela mutată a părinților. Acesta se efectuează prin secvenţierea AND extras din celulele fetale, care pot fi prelevate prin amniocenteză, în saptămânile 12-15 de sarcină.
Evoluţie şi prognostic
În cele mai multe cazuri de OCA, gradul de pigmentare nu variază în decursul vieţii. Deși speranța de viață a acestei afecțiuni este aceeași cu cea din populația generală, totuși mortalitatea prin cancer de piele este semnificativ mai mare la persoanele afectate.
Posibilităţi de tratament
Nu există un tratament adresat direct deficitului de pigmentare, dar sunt posibile măsuri care să reducă expunerea pielii şi ochilor la lumina solară. Măsurile necesare depind de tipul de OCA. Screeningul pentru depistarea cancerului de piele se face la interval de 6-12 luni, începând cu adolescența. Pacienții sunt instruiți să se auto-examineze periodic și să se adreseze medicului atunci când depistează o leziune cutanată suspectă. O mare atenție trebuie acordată leziunilor roz sau rosii deoarece la persoanele cu albinism, melanomul este de obicei amelanotic.
Foarte importantă este păstrarea sau ameliorarea acuităţii vizuale. Până la vârsta de 4-6 luni, sugarii cu OCA necesită o evaluare vizuală comprehensivă. Pentru corectarea precoce a erorilor de refracţie, precum şi reducerea fotofobiei prin lentile opace sau ochelari de soare, copiii ≤2 ani vor fi evaluați la 3-4 luni. Între 2 și 5 ani examenele oftalmologice se vor efectua bianual, după vârsta de 5 ani, anual, iar la adulți o data la 2 ani. Dacă este nevoie, se poate recurge la metode chirurgicale pentru ameliorarea vederii și a realinierii oculare.
Terapiile farmacologice nu s-au dovedit eficiente până în prezent, dar terapiile genice experimentale în special pe gena TYR par a fi eficiente pe modele animale.