β-Talasemia
Mihaela Bătăneanț
Definiţie clinică
Talasemiile reprezintă un grup heterogen de boli ereditare caracterizate prin alterarea producţiei de hemoglobină. Ele se încadrează în grupul hemoglobinopatiilor cantitative, având ca trăsătură comună deficitul cantitativ de sinteză a unuia din lanţurile polipeptidice globinice fără a fi afectată structura acestora.
În β-talasemie este afectată producţia lanţurilor β ale globinei conducând astfel la scăderea HbA1 şi creşterea HbF şi HbA2.
Frecvenţa bolii
β-Talasemia cunoaşte o distribuţie neomogenă, regiunile cu frecvenţa cea mai mare a bolii fiind, în acelaşi timp, şi cele cu o incidenţă crescută a malariei: bazinul mediteranean (Italia, Grecia, Cipru), nordul Africii, Asia de Sud-Est, India şi Indonezia, teritorii în care ele reprezintă probleme de sănătate publică prin cuprinderea a 5-20% din populaţie. Ea poate surveni sporadic în toate grupurile rasiale şi toate ţările, fiind descris şi în ţara noastră unde frecvenţa genei talasemice este în jur de 5%.
Aspecte genetice
Genele care codifică lanţurile polipeptidice ale globinei sunt organizate în două mici grupuri. Astfel, genele α-like (3 la număr) sunt localizate pe cromozomul 16 (16p13.3), în timp ce genele β-like (6 la număr, codificând lanţurile β, ε, γ şi δ) sunt situate pe cromozomul 11 (11p15.5). Ca o consecinţă a numărului mare de mutaţii prezente în fiecare populaţie, cei mai mulţi indivizi cu β-talasemie sunt heterozigoţi pentru două mutaţii diferite. Însă în fiecare grup etnic există un subset de mutaţii (4-6) care constituie mai mult de 90% din alelele mutante.
Modalitatea de transmitere a acestui grup de boli se face autozomal recesiv. Aceasta înseamnă că boala se manifestă la indivizii homozigoţi. Spre deosebire de alte boli cu transmitere autozomal recesivă, în care heterozigoţii nu prezintă manifestări clinice, în β-talasemie 30% dintre heterozigoţi manifestă o formă de boală mai blândă, în timp ce 65% dintre ei sunt asimptomatici. Acest tip de transmitere a fost denumit codominant pentru că are caracterele tipului de transmitere dominant (afectează generaţii succesive) dar şi pe cele ale celui autozomal recesiv (homozigoţii prezintă forme severe de boală).
Transmiterea autozomal dominantă a β-talasemiei apare în situaţii rare şi este întâlnită la grupurile etnice din regiunile fără malarie.
Semne clinice
Simptomatologia clinică este dominată de semnele de hemoliză cronică, fără crize acute de deglobulinizare şi se diferenţiază, în funcţie de severitatea anomaliei, astfel:
a.Forma majoră de anemie Cooley (homozigotă) se caracterizează prin debut după primele luni de viaţă cu paloare şi icter care se agravează treptat. Examenul clinic decelează constant splenomegalie şi hepatomegalie. Acestor manifestări li se asociază:
• un aspect fenotipic particular care se constituie progresiv: facies mongoloid, craniu voluminos, turiform, hipertelorism, pomeţi proeminenţi, nas scurt şi aplatizat, maxilar superior hipertrofiat, prognatism, gingii proeminente, dentiţie malimplantată.
• retard staturo-ponderal şi pubertar, stări febrile prin infecţii intercurente sau de etiologie neprecizată;
• tulburări nervoase: iritabilitate, insomnie, cefalee, tinitus, tulburări de atenţie şi ideaţie, lipotimie, convulsii, tulburări cardiace: tahicardie, tulburări de ritm, cardiomegalie, manifestări musculare: mialgii, fatigabilitate, atrofii musculare,
b. Forma intermediară prezintă un tablou clinico-biologic asemănător, însă cu un caracter mai atenuat al semnelor şi simptomelor bolii.
c. Forma minoră (heterozigotă) se caracterizează prin anemie şi splenomegalie uşoară. Este posibil ca la femeile heterozygote, pe parcursul sarcinii hemoglobina să scadă la valori care impun transfuzia de masa eritrocitară;
d. Forma silenţioasă este asimptomatică clinic şi relevată doar în condiţii de suprasolicitare (efort, sarcină).
Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic
Diagnosticul de β-talasemie este suspectat la un bolnav care prezintă hemoliză cronică, fenotip particular, anemie cu hipocromie și microcitoză marcate şi confirmat de electroforeza de Hb care ne arată scăderea HbA1 cu creşterea HbF şi/sau HbA2.
În forma majoră tabloul hematologic constă în anemie severă (Hb sub 5g%) cu mare hipocromie, microcitoză şi dezordine eritrocitară. Reticulocitele sunt moderat crescute (rareori depăşesc 50‰), fiind însoţite de eritroblastoză marcată. Există leucocitoză cu deviere la stânga a formulei leucocitare iar numărul trombocitelor este normal, putând scădea în condiţii de hipersplenism. Medulograma evidenţiază o celularitate global crescută, cu hiperplazia marcată a seriei eritroblastice şi devierea la stânga a curbei de maturare eritroblastică, sideroblaştii fiind în cantitate crescută. De asemenea, feritina şi rezistenţa osmotică sunt crescute.
În mod caracteristic, concentraţia HbF este crescută la valori de 10-20%, HbA2 fiind aproape întotdeauna uşor crescută.
Celelalte forme se caracterizată printr-un deficit hemoglobinic mai atenuat, cu menţinerea aceloraşi particularităţi de hipocromie, microcitoză şi dezordine eritrocitară.
Sfat genetic
Având în vedere severitatea prognosticului formelor majore de boală, costul terapiei transfuzionale şi chelatoare de fier, dar şi inconveniențele de ordin psihic ale bolnavului şi familiei sale, diagnosticul prenatal şi sfatul genetic devin oportune în familiile purtătoare ale tarei. De asemenea, în ţările în care β-talasemia reprezintă o problemă de sănătate publică, aşa cum se întâmplă în Grecia şi Sardinia, există programe de depistare a heterozigoţilor şi deci de identificare a cuplurilor cu risc crescut de a avea copii bolnavi, reducând numărul nou-născuţilor cu β-talasemie cu mai mult de 90%.
Diagnostic prenatal
Diagnosticul prenatal se realizează în zonele cu frecvenţă crescută a bolii, sau în familiile în care ambii părinți sunt heterozigoți pentru talasemie prin tehnici de biologie moleculară care evidenţiează mutaţia, de obicei punctiformă, răspunzătoare de apariţia bolii, în celulele sângelui fetal obţinut prin biopsie de corion vilozitar (11-14 săptămâni de gestație), amniocenteză (16-24 săptămâni de gestație) sau prin puncție a cordonului ombilical (24-36 săptămâni de gestație).
Evoluţie şi prognostic
Evoluţia şi prognosticul în β-talasemie depind de severitatea anomaliei genetice. În forma homozigotă prognosticul rămâne sever, decesul survenind în deceniul al doilea-al treilea de viaţă. Programul hipertransfuzional ameliorează doar calitatea vieţii şi nu modifică speranţa de viaţă. Complicaţiile talasemiei se datorează în parte bolii şi în parte tratamentului. Complicaţiile legate direct de boală sunt reprezentate de: crizele hemolitice şi aplastice, infecţiile trenante, predominant cu sediu sinusal, patologia ortodontală, hipersplenismul, litiaza biliară, fracturile patologice, ulcerele de gambă, pericardita benignă recidivantă.
Acestora li se adaugă complicaţiile legate de hemosideroza tisulară cu dublu determinism, de boală, şi de terapia transfuzională: cardiomegalia, tulburările de ritm cardiac şi insuficienţa cardiacă, diabetul zaharat, insuficienţa hepatică, endocrinopatii: hipopituitarism, hipoparatiroidism, hipotiroidism. Rata acumulării fierului în organism poate fi redusă prin „supertransfuzie” cu neocite sau eritrocite tinere.
O altă grupă importantă de complicaţii sunt legate de tratamentul transfuzional, altele decât hemosideroza tisulară: reacţiile febrile la determinanţi antigenici leucocitari şi reacţiile alergice la componenţi plasmatici, alloimunizarea la antigenele minore eritrocitare fiind prezentă la 20-30% din pacienţii cronic transfuzaţi. De aceea este indicat să se evite transfuzia de sânge de la donatori multiplii.
Transmiterea infecţiilor virale prin transfuziile de sânge constituie o problemă serioasă a pacienţilor transfuzaţi cronic. De asemenea, pacienţii supuşi terapiei chelatoare cu desferioxamină trebuie monitorizaţi pentru efectele sale adverse, dintre care cele mai importante sunt legate de toxicitatea neurosenzorială, 30-40% dintre bolnavi prezentând scăderea auzului precum şi scăderea progresivă a acuităţii vizuale.
În formele heterozigote de talasemie speranţa de viaţă este puţin afectată, putând prezenta aceleaşi complicaţii, însă cu o pondere mai mică.
Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire
Tratamentul în talasemie are drept scop principal menţinerea Hb la valori de 10-12 g %, valori care asigură o stare de bine a bolnavului, creşterea şi pubertatea sunt normale, splenomegalia şi absorbţia intestinală de fier diminuate.
Datorită riscului mare de hemosideroză, datorat atât bolii cât şi transfuziilor repetate, se impune asocierea unei terapii chelatoare de fier. Se poate asocia administrarea de acid ascorbic (vitamina C).
Deoarece splina bolnavului cu talasemie este o splină congestivă şi eritropoietică, splenectomia nu se recomandă de rutină. Este preferabil să se amâne splenectomia după vârsta de 5 ani şi este obligatorie profilaxia infecţiilor (vaccinare antipneumococică, antimeningococică, anti-Hemophilus influenze și administrare de penicilină pe o perioada lungă de timp). Poate fi nevoie de suplimentarea cu vitamina E şi acid folic.
Transplantul medular allogeneic (de la donator) este singura modalitate de vindecare a bolii. Acesta intră în discuție la pacienții care au frați sănătoși compatibili 100% și trebuie efectuat la vârste cât mai mici, înainte de instalarea hemosiderozei și cu cât mai puține transfuzii, rata de supraviețuire fiind de 80-95%. Rezultate mult mai slabe se obțin prin transplant de la donatori compatibili 100% și neînrudiți sau de la donatori parțial compatibili.
Terapia genică, care poate corecta talasemia prin transferul unei gene a β-globinei normale în celula stem hematopoietică pluripotentă a fost aprobată de FDA în 2022 la copii și la adulți iar în decembrie 2023 EMA a aprobat terapia prin editare genică la pacienții cu vârsta peste 12 ani și la care nu se poate efectua transplant de celule stem hematopoietice.