Adrenoleucodistrofia legata de X

Adrenoleucodistrofia legată de X (ALD)

Violeta Stan, Oana Stoicănescu

 

Definiţie clinică

Sinonime: boala Siemerling-Creuzfeldt; Leucodistrofia melanodermică; Adrenoleucodistrofia neonatală.

Adrenoleucodistrofia legată de X este o boală degenerativă ereditară rară caracterizată prin demielinizarea progresivă a SNC şi inconstant a sistemului nervos periferic şi insuficienţă adrenaliană determinând retard mintal şi atrofia corticală progresivă a glandelor suprarenale. Leucodistrofiile sunt boli care afectează creşterea şi/sau dezvoltarea mielinei, substanţa care înveleşte fibrele nervoase atât la nivelul sistemului nervos central cât şi la cel periferic. Absenţa mielinei afectează transmiterea impulsurilor nervoase. Leucodistrofiile sunt diferite de afecţiunile demielinizante, cum ar fi scleroza multiplă, în care mielina se formează normal dar este afectată datorită unei disfuncţii imunologice sau altor cauze.

ALD este cauzată de un deficit al enzimei peroxizomiale acyl CoAsintetaza (ligaza) sau lignoceroyl CoAsintetaza (ligaza) peroxizomială având drept consecinţă acumularea în ţesuturi şi lichidele organismului de acizi graşi saturaţi cu lanţ foarte lung (în special a acidului hexacosanoic (C26:0) şi tetracosanoic (C24:0)) datorită imposibilităţii conversiei acestora în forma esterificată.

S-au identificat trei fenotipuri la băieţii afectaţi. Primul fenotip este cel cerebral cu debut în copilărie la vârsta de 4-8 ani. Adoua formă clinică, cu debut la vârsta adultă realizează adrenomieloneuropatia legată de X (AMN-X), având o evoluţie mai uşoară. Cea de-a treia formă, boala Addison, se caracterizează prin insuficienţa primară adrenocorticală, cu evoluţie de la vârsta de doua ani până la vârsta de adult, fără afectare neurologică evidentă. Totuşi, de obicei, se poate întâlni un grad de afectare neurologică asemănătoare cu cea din AMN.

Aproximativ 20% din femeile purtătoare pot dezvolta manifestări neurologice similare cu cele întâlnite în adrenomieloneuropatia dar o formă mai uşoară decât în cazul bărbaţilor afectaţi iar debutul este mai târziu în jurul vârstei de 35 ani sau mai mult.

Frecvenţa bolii

Incidenţa bolii este de aproximativ 1/15 000-1/20 000 de subiecţi de sex masculin.

Aspecte genetice

ALD este o boală ereditară cu transmitere recesivă legată de cromozomul X ceea ce înseamnă că bărbaţii sunt mult mai frecvent afectaţi decât femeile. O caracteristică a acestui mod de transmitere genetică este faptul că taţii nu pot transmite fiilor lor trăsăturile legate de cromozomul X în schimb toate fiicele bărbaţilor cu afafectate. La femei, care au doi cromozomi X, o mutaţie genică trebuie de obicei să fie prezentă pe ambele copii pentru a cauza boala. Totuşi, în unele cazuri, femeile purtătoare a unei gene modificate pe cromozomul X pot avea ca adult, semne şi simptome ale bolii.

În cazul ALD defectul genetic este localizat la nivelul braţului lung al cromozomului X (Xq28). Gena identificată ABCD1 (ATP-binding cassette) codează o proteină transportoare (ad­renolukodystrophy protein) care transferă acizii graşi cu lanţ foarte lung (VLCFA) în interiorul peroxisomilor unde se produce β-oxidarea acestora. Disfuncţia acestei gene determină acu­mularea acizilor graşi. Mecanismul precis prin care concentraţia crescută de VLCFAcauzează boala este încă necunoscut, dar acumularea acestora este severă în organele afectate şi studii recente sugerează că ar avea efect toxic adrenocortical şi asupra mielinei.

La forma neonatală s-a pus în evidenţă defectul genetic la nivelul cromozomului 7q21-q22.

7% din indivizii cu ALD prezintă mutaţii de novo.

Semne clinice

La bărbaţii afectaţi s-au descris trei tipuri distincte de ALD: sindromul cerebral cu debut în copilărie, adrenomieloneuropatia şi boala Adison.

Tipul 1. Sindromul cerebral (~35% din indivizii afectaţi)

• Debut la vârsta de 4-8 ani

• Caracteristici: hiperkinezie, tulburări de comportament cu agresivitate şi dezinhibiţie, deficit de concentrare a atenţiei, scăderea performanţelor şcolare sau chiar eşecul şcolarizării, dizartrie, dificultăţi de orientare spaţială, afazie, dificultăţi de deglutiţie, surditate centrală, tulburări de vedere (strabism convergent, hemianopsie, diplopie ocazională, reducerea acuităţii vizuale, a câmpului vizual, atrofie optică), cecitate corticală, apraxie de construcţie sau de îmbrăcare, inconstant crize epileptice, modificări ale tonusului muscular, în special spasticitate, hemiplegie, ataxie.

• Simptome ale insuficienţei adrenocorticale: hipotonie în perioada de sugar, scădere în greutate, atrofii musculare, inapetenţă, hiperpigmentare tegumentară.

• RMNcerebral prezintă modificări neproporţionale cu afectarea clinică uşoară

• Evoluţia este progresivă în decurs de şase luni până la 2 ani decesul producându-se la vârste variabile.

Tipul 2. Adrenomielopatia (AMN) (~40-45% din indivizii afectaţi)

• Debut progresiv la vârsta de douăzeci de ani

• Caracteristici: tulburări de mers, spasticitate, parapareză, tulburări de sensibilitate profundă, tulburări micţionale şi disfuncţie sexuală, 10-20% din cazuri prezintă disfuncţii cognitive şi tulburări de comportament severe evolutive

• Simptome ale insuficienţei adrenocorticale, 40-45% prezintă modificări cerebrale variate la RMN.

Tipul 3. Boala Addison (~10% din indivizii afectaţi)

• Debut posibil de la doi ani până la vârsta de adult (frecvent la 7 ani)

• Caracteristici: vărsături inexplicabile, hipotonie, pierdere în greutate, posibil comă, hiperpigmentaţie cutanată datorită secreţiei excesive de ACTH; în timp pot prezenta simptomatologia similară cu a AMN5-10% din bărbaţii afectaţi prezintă forme mai rare, cu manifestări clinice variabile, cu debut în copilărie sau la vârsta adultă (Tipul 4, 5, 6, 7, 8).

Femeile purtătoare: ~20% dintre acestea dezvoltă forme uşoare sau moderate de parapareză spastică la vârsta de adult. Nu prezintă afectare adrenocorticală.

Femeile afectate de ALD sunt puţine în raport cu bărbaţii. Ele prezintă o simptomatologie similară cu cea din ANM rareori acuzând disfuncţie adrenocorticală. Foarte rar ele prezintă semnele sindromului cerebral cu debut în copilărie.

Forma neonatală este extrem de rară, afectează ambele sexe având o transmitere autozomal recesivă. Debutează la scurt timp după naştere şi se caracterizează prin convulsii şi întârziere în dezvoltarea motorie, hiperpigmentaţie cutanată, infecţii respiratorii frecvente iar în evoluţie modificări ale tonusului muscular (rigiditate, deformări), tulburări de deglutiţie şi comă, decesul survenind în mica copilărie. Uneori poate evolua doar cu semne de insuficienţă adrenocorticală.

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic

• Examen neurologic

• Evidenţierea nivelurilor crescute a VLCFAîn plasmă, hematii, leucocite

• Biopsia cutanată şi culturile de fibroblaşti care evidenţiază nivelurile crescute de VLCFA, de acid hexacosanoic şi creşterea raporturilor C26:O/C22:O şi C24:O/C22:O

• RMNcerebral cu aspect caracteristic

• VCNmotorii şi senzitive scăzute

• ACTH endogen crescut

• Afectarea creşterii concentraţiei plasmatice de cortizol (răspuns la administrarea de ACTH)

• Teste genetice pentru analizarea genei afectate

• Proteina ALD: la aproximativ 70% din purtători proteina ALD (ALDP) este imunonegativă.

• Studiile de ADN- RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphismus)

Sfat genetic

Sfatul genetic este recomandat pentru viitorii părinţi cu o istorie familială de ALD. Statutul de purtătoare la femei poate fi diagnosticat în 85% din cazuri prin determinarea nivelului plasmatic de VLCFAsau prin studiile efectuate pe probele de ADNîn cadrul unor laboratoare specializate. Analiza genetică moleculară a genei ABCD1 se poate efectua în unele centre în prezent fiind utilizată în special pentru determinarea statutului de purtător la femeile cu risc şi pentru diagnosticul prenatal.

Bărbaţii afectaţi transmit mutaţia genetică la toate fiicele lor dar la nici unul din fii. Femeile purtătoare pot transmite în 50% din cazuri gena modificată în cazul fiecărei sarcini (25% fetiţe sănătoase, nepurtătoare; 25% fetiţe purtătoare, neafectate; 25% băieţi sănătoşi; 25% băieţi afectaţi). Bărbaţii care au moştenit mutaţia genetică vor fi afectaţi în timp ce femeile vor deveni purtătoare şi de obicei doar uşor afectate.

Este important de ştiut că în cadrul aceleaşi familii pot coexista fenotipuri diferite ale acestei boli

Diagnostic prenatal

Este posibil, procedura uzuală constând în determinarea sexului fătului pe baza analizei cromozomiale a celulelor fetale obţinute din vilozităţile corionice la 10-12 săptămâni de gestaţie sau prin amniocenteză la 15-18 săptămâni de gestaţie. Dacă cariotipul determinat este 46XY şi a fost identificată la membrii familiei mutaţia genetică care determină boala se poate analiza AND-ul din celulele fetale pentru a determina posibila mutaţie.

Dacă testele genetice moleculare nu sunt accesibile atunci se poate măsura nivelul VLCFAîn culturile de amniocite sau de vilozităţi corionice.

Diagnosticul genetic preinseminare poate fi folosit în cazul familiilor în care a fost identificată mutaţia genetică la un membru de familie afectat sau în cazul celor care decid să insemineze doar embrionii de sex feminin pentru a evita posibilitatea naşterii unui băiat afectat.

Evoluţie şi prognostic

În cazul formelor neonatale moartea survine precoce în copilărie. Formele cu debut în copilărie evoluează progresiv spre starea vegetativă în aproximativ 2 ani de la debutul simptomatologiei neurologice, copilul putând supravieţui in această condiţie până la 10 ani. Formele cu debut tardiv au o evoluţie mai lentă.

Funcţia adrenocorticală trebuie evaluată periodic la bărbaţii cu ALD a căror iniţială evaluare a arătat o funcţionalitate adrenocorticală normală.

Nu se cunoaşte în prezent evoluţia pe termen lung a cazurilor diagnosticate precoce şi tratate cu regim dietetic şi / sau transplant medular.

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire

Deşi în prezent se cunosc multe aspecte legate de această boală încă nu este disponibil un tratament eficient care să inverseze procesul distructiv.

Tratamentul manifestărilor: administrarea de steroizi în cazul pacienţilor depistaţi cu insuficienţă adrenocorticală (nu are efect asupra afectărilor neurologice)

• îngrijire suportivă din partea părinţilor, suport psihologic şi educaţional

• consiliere familială, kinetoterapie

• tratamentul complicaţiilor urologice, al infecţiilor, epilepsiei, spasticităţii

Tratamentul în stadiul incipient: transplantul de măduvă osoasă pentru copiii şi adolescenţii cu tipul 1 de boală la care s-au pus în evidenţă modificări cerebrale pe RMNdar care au modificări psihologice minime (QI>80) şi un examen neurologic normal. Nu se recomandă la cei cu disfuncţii neurologice severe şi cu QI<80.

Tratamentul dietetic presupune restricţia de VLCFAconţinuţi în grăsimi, gălbenuş de ou, coaja fructelor şi legumelor şi suplimentarea dietei cu uleiuri mononesaturate („uleiul lui Lorenzo”) conţinând acid oleic şi acid erucic şi supliment de acizi graşi esenţiali. Este încă în faza de investigaţie (Moser, 2005).

Corecţia biochimică a defectului enzimatic a fost deja de demonstrată, dar eficacitatea pe termen lung încă nu poate fi dovedită. Terapia genetică este în faza de studiu.

Viaţa cotidiană

Consilierea familială, kinetoterapia, suportul familial, managementul complicaţiilor uro­logice au o valoare deosebită în cazul bărbaţilor cu ALD dintre care mulţi îşi pot păstra o viaţă personală şi profesională de succes.