Sindromul LeshNyhan

Ioana Micle, Ramona Giurescu

Definiţie clinică

Sindromul Lesh Nyhan este o afecţiune metabolică rară, transmisă recesiv legată de X, caracterizat prin hiperuricemie cu hiperuricozurie, spasticitate, coreoatetoză, retard mental şi automutilare compulsivă.

Frecvenţa bolii

1/380 000 nou născuţi vii indiferent de rasă.

Aspecte genetice

Gena este situată pe cromozomul Xq26-27. Au fost identificate mutaţii diferite ale genei, de la alterări majore până la mutaţii punctiforme, distribuite în diverse puncte ale zonei codante.

Bazele biochimice ale bolii

Boala este legată de un deficit enzimatic. Defectul total al enzimei hipoxantin-guanin fosforibozil transferază (HPRT) duce la acumulare de hipoxantină şi guanină, ce sunt convertite în acid uric. Multiple mecanisme contribuie la supraproducţia de acid uric.

În ceea ce priveşte manifestările neurologice, studii histopatologice, chimice, experimentale, nu au reuşit să elucideze mecanismul. Se pare că există o disfuncţie în transmiterea dopaminergică de la nivelul ganglionilor bazali din creier.

Semne clinice

Pacienţii cu deficit total de HPRT sunt normali la naştere. Unele dintre primele semne ce apar, sunt prezenţa de cristale portocalii în scutec, sau cristalurie cu obstrucţia tractului urinar. Retardul psihomotor devine evident abia la vârsta de 3-6 luni, când apare o întârziere în achiziţii: susţinerea capului, poziţia în şezut şi o hipertonie generalizată. Retardul psihomotor se asociază cu o viteză de creştere incetinită în primii ani de viaţă. Spasticitatea şi mişcările atetozice apar inaintea apariţiei mersului. Automutilarea apare odată cu apariţia dentiţiei, sub formă de muşcare a limbii sau suptul degetelor.

Hiperuricemia poate determina gută cu artrită, tofi gutoşi, nefrolitiază sau urolitiază cu afecatre renală.

Prezenţa şi gravitatea semnelor neurologice sunt relevante pentru prognostic. Deficitul enzimatic parţial, care poarta numele de sindrom Kelley-Seegmiller se caracterizează prin afectare neurologică, care poate fi diferită dar fără prezenţa automutilării.

Cele mai importante simptome neurologice sunt: deficit motor cu paralizia membrelor inferioare - cu necesitatea deplasării în scaun cu rotile, afectarea organelor orofaringiene, astfel încât sunt întâmpinate dificultăţi în vorbire şi deglutiţie; coreoatetoza (mişcări involuntare, neregulate, lente, repetitive, predominant distale) bilaterală si mişcări distonice, influenţate de stress; retardul mintal şi automutilarea compulsivă. Pacientul simte durerea si se simte uşurat în momentul în care este protejat de el insuşi. De regulă automutilarea apare între 2 şi 16 ani şi este declanşată sau agravată de factori psihosociali: stress, adolescenţă, conflicte familiale.

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic

Diagnosticul este susţinut de următoarelor semne clinice şi determinări biochimice, enzimatice, moleculare:

• Apare la băieţi - Transmitere recesiv legată de X.

• Tulburări de comportament /autism

• Retard mental

• Automutilare

• Hipertonie / spasticitate/ rigiditate

• Parapareză / tetrapareză

• Artrită

• Anemie

• Hematurie

• Hiperuricemie

• Insuficienţă renală

 Sfat genetic

Fiind vorba despre un sindrom cu transmitere recesivă legată de X linkată, riscul nu priveşte decât băieţii. 50% din băieţii unei femei purtătoare pot fi afectaţi iar 50% din fiicele unei purtătoare vor fi la rândul lor purtătoare, clinic sănătoase dar mai târziu vor putea da naştere la băieţi afectaţi. Clinic, purtătoarele nu pot fi identificate, deoarece nu manifestă semnele bolii. Nici dozarea enzimei HPRT nu permite recunoaşterea purtătoarelor printre femeile cu risc din familie. Doar biologia moleculară permite depistarea purtătoarelor, fie prin studiul direct al ADN, dacă mutaţia este cunoscută, fie prin metoda indirectă.

În 30% din cazuri este vorba de o mutaţie de novo, apărută la băiatul afectat. Mama nu este purtătoare şi nu va avea alţi băieţi afectaţi.

Diagnostic prenatal

Este posibil, prin determinarea activităţii enzimei HPRT (studiul se realizează pe vilozităţi coriale cultivate sau nu sau pe culturi de celule amniotice) dar şi prin studiu molecular, metoda directă, dacă gena este caracterizată în familie sau metoda indirectă.

Evoluţie şi prognostic

Ca urmare a unui control muscular defectuos, pacienţii sunt adesea ţintuiţi în scaunul cu rotile, membrele lor sunt imobilizate pentru reducerea automutilării şi a coreoatetozei. Retardul mintal este dificil de evaluat dar IQ variază între 40-80.

Nefropatia şi nefrolitiaza obstructivă pot complica evoluţia bolii.

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire

Alopurinolul, un inhibitor xantin oxidazic reduce nivelele de acid uric din sânge şi din urină şi previne astfel formarea cristaluriei acido-urice, nefrolitiazei, artritei gutoase şi a tofilor (conglomerat uratic vizibil sub piele, mai ales la ureche, coate, picioare, mâini). Rămâne însă problema tratamentului neurologic. Necunoscându-se exact mecanismul fiziopatologic se încearcă atenuarea unor manifestări prin terapie simptomatică (benzodiazepine) şi prin diferite terapii comportamentale în vederea stopării automutilării.

Desigur, speranţa de viitor rămâne terapia genică, cu menţiunea că trebuie începută înainte de naştere sau imediat după, înainte ca afectarea neuronală sau a terminaţiilor dopaminergice sa fie produsă.

User login

Theme by Danetsoft and Danang Probo Sayekti inspired by Maksimer