Amiotrofia spino-bulbară legată de X (AMSB), SINDROM KENNEDY

Violeta Stan, Oana Stoicănescu

Definiţie clinică

Amiotrofia spino-bulbară legată de cromozomul X (AMSB) este o afecţiune neuromusculară lent progresivă care afectează neuronii motori periferici predominant din nucleii nervilor cranieni bulbari şi pontini dar şi pe cei din măduva spinării fapt ce determină degenerarea primitivă şi moartea prin apoptoză a corpilor celulari ai acestora având drept rezultat hioptonia musculaturii proximale, atrofii musculare şi fasciculaţii. Se asociază cu afectare androgenică uşoară.

Frecvenţa bolii

Boala este manifestă doar la bărbaţi cu o frecvenţă mai mică de 1/ 50 000 de nou născuţi vii de sex masculin.

Se întâlneşte la populaţia caucaziană şi asiatică dar s-au raportat şi cazuri în populaţia africană şi arborigenă. În populaţia scandinavă s-a observat o incidenţă mai mare, predominant în vestul Finlandei.

Aspecte genetice

Sindromul Kennedy este o formă rară de amiotrofie spinală cu o transmitere recesivă legată de X. Studiile ADNau arătat existenţa unei mutaţii la nivelul genei AR care codează receptorul de androgeni localizată pe braţul lung al cromozomului X (Xq11-12) cu expansiunea trinucleotidelor CAG (mai mult de 347 repetări) la nivelul exonului 1 al genei AR (normal 34 sau mai puţine repetări CAG).

Variaţii ale lungimii repetiţiilor CAG sunt întâlnite la diferite populaţii astfel africanii prezintă numărul cel mai mic număr de repetiţii în timp ce asiaticii au cel mai mare număr iar populaţia caucaziană o valoare intermediară între cele două. Datele epidemiologice au arătat că un număr redus de repetiţii CAG se corelează cu o evoluţie mai agresivă a cancerului de prostată la bărbaţi.

Studii asupra lungimii repetiţiilor CAG au stabilit o corelaţie între severitatea bolii şi mărimea expansiunii. Bărbaţii afectaţi de AMSB având o expansiune mai lungă a CAG au un debut precoce al bolii cu o progresiune mult mai rapidă. Există şi excepţii de la această regulă.

Corelaţia genotip-fenotip între dimensiunea expansiunii şi severitatea bolii determină doar în proporţie de 60% variabilitaea aspectelor clinice ceea ce indică şi implicarea altor factori pe lângă lungimea expansiunii CAG în determinarea debutului şi progresiunii bolii. De exemplu, rude cu AMSB având aceeaşi lungime a repetiţiilor CAG pot prezenta diferenţe considerabile în evoluţia clinică a bolii.

Semne clinice

Indivizii afectaţi prezintă adesea ginecomastie, atrofie testiculară, reducerea fertilităţii ca rezultat al insuficienţei androgene. Boala debutează la 20-50 ani, nu se întâlneşte în copilărie sau adolescenţă

• Semne neurologice: primele semne: tulburări de mers cu căderi frecvente, crampe musculare, tremor intenţional, hipo sau areflectivitate osteotendinoasă, oboseală generală. După 10-20 ani de evoluţie: dificultăţi de urcare a scărilor, atrofia evidentă a musculaturii proximale simetrică la nivelul membrelor superioare şi inferioare, feţei şi limbii cu fasciculaţii ale feţei, şanţ median la nivelul limbii, 1/3 din indivizii afectaţi imobilizaţi în scaun cu rotile; afectarea musculaturii bulbare determinând: dizartrie, tulburări de deglutiţie, risc de asfixie sau pneumonie de aspiraţie (la 10% din vârstnicii afectaţi); cazuri mai rare prezintă degenerarea ganglionilor rădăcinii dorsale inducând tulburări senzitive la nivelul extremităţilor distale.

• Semne de insuficienţă androgenică: debut în adolescenţă cu ginecomastie posibil asimetrică, semne ale atrofiei testiculare şi oligo/azospermie cu reducerea fertilităţii

• Alte semne de afectare endocrină: diabet zaharat tip II, microedem pituitar – rar

În cazul femeilor purtătoare:

• Semne neurologice: deşi de obicei femeile purtătoare ale mutaţiei genice sunt asimptomatice, unele dintre ele pot acuza crampe musculare şi tremor ocazional, rar fasciculaţii; atrofia limbii şi fasciculaţii ale limbii în decadele 7-8. Femeile cu simptome manifeste pot prezenta anomalii ale electromiogramei.

• Semne de insuficienţă androgenică: femeile, având niveluri serice scăzute de androgeni, chiar şi în cazul formelor heterozigote, cu o proporţie de alele mutante active, este puţin probabil să fie simptomatice.

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic

• Diagnostic clinic: debut la adolescenţă, cu ginecomastie şi / sau oligo sau azosper­mie. Debut la adult cu semne de afectare a neuronului motor periferic (hipotonie şi crampe musculare), afectarea nucleilor motori bulbari (fasciculaţii ale limbii, buzelor şi regiunii periorale; dizartrie, disfagie). Absenţa semnelor de afectare a neuronului motor central.

• Diagnostic genetic: determinarea expansiunii repetitive a trinucleotidului CAG prin reacţia de polimerizare în lanţ (polymerase chain reaction – PCR)

• Istoric familial de ereditate legată de X

• Studiile electrodiagnostice: denervare cronică difuză parţială cu reinervare, pierderea celulelor cornului anterior medular, neuropatie senzorială

• Neuropatologie: degenerarea celulelor cornului anterior medular, reducerea celule­lor ganglionare senzitive la nivelul rădăcinii dorsale, reducerea numărului de neuroni motori periferici la nivelul măduvei spinării şi trunchiului cerebral. Testele imunohis­tologice arată acumularea masivă intranucleară a proteinei receptorului de andro­geni (proteina AR) modificată în neuronii motori şi alte ţesuturi care conţin receptori de androgeni.

• Teste serologice: nivele serice crescute de CPK încă de la debutul bolii; creşterea es­tradiolului seric şi gonadotropinei; dislipidemii (tipul 2 şi 4 de hiperlipoproteinemie, hipobetalipoproteinemie).

• Biopsia musculară: denervare cronică parţială, grupe de fibre musculare atrofiate, ocazional mici fibre musculare angulare, fibre musculare hipertrofiate, predomină tipul 1 de fibre musculare.

Sfat genetic

AMSB este o boală ereditară cu transmitere recesiv legată de X. Bărbaţii afectaţi transmit alelele modificate fiicelor lor. Femeile purtătoare au 50% şansă să transmită expansiunea repetitivă a CAG la copii: băieţii care moştenesc mutaţia vor fi afectaţi în timp ce fetele vor deveni purtătoare şi de obicei neafectate.

Părinţii bărbatului afectat: tatăl nu este afectat, nici dacă este purtător; mama este sigur purtătoare; adevărata incidenţă a mutaţiilor de novo la bărbaţii cu AMSB în prezent nu se cunoaşte; nu au fost observate mutaţii de novo.

Fraţii bărbatului afectat: băieţii care moştenesc mutaţia vor fi afectaţi în timp ce fetele vor fi purtătoare şi de obicei neafectate

Copiii bărbatului afectat: toate fetele vor fi obligatoriu purtătoare în timp ce nici unul dintre băieţi nu va fi afectat.

Alţi membrii ai familiei: mătuşile din partea mamei pot avea riscul de a fi purtătoare iar copiii acestora pot fi afectaţi sau purtători, în funcţie de sex.

Prin consens s-a stabilit că persoanele cu risc de a dezvolta boala la vârsta de adult şi având vârsta mai mică de 18 ani nu vor fi testate dacă sunt asimptomatice pentru a nu fi stigmatizate în cadrul familiei sau al societăţii, putând avea serioase implicaţii educaţionale şi asupra carierei.

Diagnostic prenatal

Este posibil în cazul femeilor purtătoare însărcinate atunci când mutaţia a fost depistată la unul din membrii familiei. Procedura uzuală constă în determinarea sexului fătului prin analiza cromozomială a celulelor fetale dintr-o mostră de vilozităti corionice în săptămânile 10-12 de gestaţie sau prin amniocenteză efectuată în săptămânile 15-18 de gestaţie. Dacă cariotipul fătului este 46XY se poate analiza ADNdin celulele fetale pentru determinarea expansiunii CAG.

Diagnosticul genetic preinseminare artificială poate fi folosit de către familiile în care a fost identificată mutaţia.

Evoluţie şi prognostic

Evoluţia este lent progresivă, compatibilă cu o supravieţuire îndelungată. Marea majoritate a persoanelor afectate de AMSB au o expectanţă de viaţă normală, iar decesul nu este datorat complicaţiilor afectării motoneuronului.

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire

Tratamentul manifestărilor:

• Kinetoterapia şi metodele de reabilitare (utilizarea ortezelor şi cadrului metalic pentru păstrarea ortostatismului şi mersului în momentul progresiunii bolii)

• reducerea chirurgicală a ginecomastiei, administrarea de testosteron şi analogii acestuia nu suplineşte insuficienţa androgenică.

Modalităţi de urmărire:

• evaluarea periodică a forţei musculare distale şi a reflexelor osteotendinoase, a vorbirii, deglutiţiei, a dezvoltării corespunzătoare a caracterelor androgene: caracterul masculin al distribuţiei pilozităţii, mărimea testiculelor şi fertilitatea, a ginecomastiei.

User login

Theme by Danetsoft and Danang Probo Sayekti inspired by Maksimer