Hiperplazia congenitală de suprarenale prindeficit de 21-hidroxilază, hiperplazia congenitală adrenaliană (HAC)

Aurelia Szekely

Definiţie clinică

Hiperplazia de suprarenale prin deficit de 21-hidroxilază este o boala rară, congenitală, manifestată prin hiperplazia glandelor suprarenale din viaţa intrauterină, datorată lipsei cortizolului prin deficitul enzimei 21-hidroxilază, asociată cu hiperandrogenism.

Frecvenţa bolii

Cazurile severe apar 1 la 10-14000 de nou născuţi. Cazurile uşoare, fără simptomatologia clasică sunt mult mai frecvente, 1:1000.

Probabil dintre acestea fac parte cam 9 % din cazurile de hirsutism la femei sau 6% din pubarcha precoce.

Aspecte genetice

Cortizolul este hormonul vital secretat de glandele suprarenale. Pentru biosinteza cortizolului sunt necesare 5 enzime, specificate genetic. În lipsa sau în cazul perturbării funcţiei acestor enzime, în viaţa intrauterină, apare hiperplazia congenitală de suprarenale (HAC). Cauza HAC în 95 % din cazuri este lipsa sau disfuncţia enzimei 21-hidroxilază. În consecinţă, nu se produce suficient cortizol. Lipsa efectului de supresie a cortizolului asupra hipofizei duce la hipersecreţie de ACTH, care la rândul ei cauzează hiperplazia glandelor suprarenale încă din viaţa intrauterină. Organismul compensează prin alte căi sinteza hormonilor steroizi. Se vor produce hormoni androgeni în exces, astfel apare hiperandrogenismul caracteristic HAC. Acesta duce la tulburări de diferenţiere a organelor genitale externe. De aici denumirea de sindrom adrenogenital (AGS).

Gena răspunzătoare pentru sinteza enzimei 21-hidroxilază, CYP-21 B se află pe braţul scurt al cromozomului 6, în vecinătatea complexului conţinând genele HLA.

Transmiterea genei se face după modelul recesiv autozomal.

Diferitele mutaţii ale genei CYP-21 duc la defecte de intensitate variabilă la nivelul enzimei 21-hidroxilază, aşa apar formele de boală de gravitate diferită.

Clasificare şi semne clinice

Din cauza hiperandrogenismului, semnele clinice diferă la copiii de sex diferit.

În funcţie de intensitatea hiperandrogenismului, Prader deosebeşte 5 forme la fetiţe :

1. Hipertrofia clitorisului

2. Unirea în diferite grade a labiilor mari

3. Hipertrofie clitoridiană accentuată, fuziunea labiilor mari, iar vaginul şi uretra formează împreună sinusul urogenital.

4. Clitoris peniform, iar labiile mari mimează scrotul, vaginul se deschide în uretra, iar acesta la baza clitorisului.

5. Organe genitale externe de aspect masculin, eventual cu hipospadiază, fără testicole în scrot.

În funcţie de severitatea deficitului hormonal:

• Forma clasică a deficitului de 21-hidroxilază, este forma cu virilizare pură. Băieţii se nasc cu macrogenitosomie, dar cu testicole mici. Apare devreme pubertatea precoce, cu virilizare, voce groasă, dezvoltare musculară accentuată, etc.

La fetiţe apare deja prenatal pseudohermafroditismul feminin, organe genitale mascu­linizate în mod variat (formele Prader). La vârsta precoce apare pseudopubertatea precoce heterosexuală. Ovarele degenerează polichistic, apare amenoree primară, sterilitate.

La ambele sexe apar semnele pubertăţii de tip masculin foarte precoce, la 2-3 ani. Ritmul creşterii şi a maturaţiei osoase la început este foarte mare, apoi se opreşte, şi rezultatul final este o statură mică.

• În formă severă a deficitului de 21-hidroxilază, la sindromul de virilizare se adaugă sindromul de pierdere de sare din cauza scăderii sintezei de aldosteron. Virilizarea este accentuată deja prenatal, iar sindromul de pierdere de sare se manifestă la naştere prin deshidratare, hiponatremie, hiperkalemie, acidoză. Apare insuficienţa corticosuprarenală acută, care fără tratament poate duce la deces.

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic

Diagnostic clinic (cazurile netratate) - forma clasică de virilizare pură:

• la naştere: pseudohermafroditism la fetiţe si macrogenitosomie la băieţi.

• la 2-3 ani: pseudopubertate precoce la baieţi, pseudopubertate precoce heterosexuală la fetiţe

• în jurul vârstei de 10 ani se închid cartilajele de creştere, copiii rămân la înalţimea respectivă

Probe de laborator

• valori scăzute de cortizolemie, 17 OH-CS

• valori crescute de ACTH, 17KS, care răspund la proba cu Dexametazonă 2x2

• 17 OH progesteron peste 30 ng\ml în forma clasică

Alte investigaţii

Ecografia, radiografia, CT, RMN, scintigrafia, pot vizualiza modificările organice: suprarenalele, organele genitale, vârsta osoasă.

Sfat genetic

Gena fiind recesiv autozomală, bolnavul a moştenit câte o genă cu mutaţie de la fiecare din părinţi, care sunt heterozigoţi (pentru aceeşi proteină poartă o genă normală şi una cu mutaţie) dar ei sunt clinic sănătoşi. Riscul acestor părinţi de a da naştere unui copil cu aceeşi boală este de ¼ şi de 1/8 ca ei să aibă o fetiţă bolnavă.

In cazul tuturor bolilor genetice care se transmit după modelul recesiv autozomal se va insista în ancheta familială asupra posibilei înrudiri a părinţilor (consangvinitate), situaţie care creşte frecvenţa acestor boli.

Detectarea la părinţi a stării de purtător de mutaţie este posibilă şi se realizează prin stimulare cu ACTH. Această stimulare antrenează creşterea nivelului pentru metaboliţii cortizolului (17-hidroxi progesteron). Ulterior se poate identifica mutaţia, prin testare genetică moleculară.

Diagnostic prenatal

De obicei, diagnosticul şi tratamentul prenatal este indicat când mama are deja un copil cu hiperplazie congenitală de suprarenale şi se recomandă aplicarea unui tratament cu glu­cocorticoizi ( Dexametazonă) în vederea prevenirii afecţiunii la copilul următor. Metodele de diagnostic antenatal utilizate sunt:

• Analiza hormonală a lichidului amniotic pentru 17 OH progesteron, testosteron, etc. în săptămâna 16-17 de sarcină.

• Amniocenteza (săptămâna 15-18 de sarcină)şi tipizarea HLAa celulelor din vilozităţile coriale (săptămâna 9-11 de sarcină). Prin aceste metode se determină antenatal şi sexul copilului.

• Teste genetice moleculare: determinarea acelor mutaţii de pe cromozomul 6, care duc la defecte de sinteză a enzimei 17-hidroxilază, când mutaţia părinţilor a fost identificată deja.

Evoluţie, prognostic

Diferă în funcţie de sexul bolnavului. La fetiţe, în cazurile fericite, când se stabileşte diagnosticul prenatal şi se începe tratamentul intrauterin, prognosticul este favorabil, modificările de masculinizare ale organelor genitale externe nu se produc.

Fără tratament intrauterin fetiţele se nasc cu grade diferite de intersexualitate, la care se indică eventual intervenţie chirurgicală.

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire

Tratamentul este posibil şi indicat de la naştere. Se administrează cortizon acetat sau hidrocortizon în 2-3 doze pe zi. În cazurile cu pierdere de sare se asociază florocortizon. Dozele exacte şi modificarea lor în timp, se stabilesc în funcţie de dozări hormonale-17OH progesteron seric şi pregnantriol urinar, în aşa fel încât să asigurăm o creştere lineară corespunzătoare vârstei.

La fetiţe poate fi nevoie de corecţie prin chirurgie plastică.

Tratament prenatal

Tratamentul trebuie început înainte de săptămâna 17 de sarcină, în mod ideal în săptămâna 5-7, cu dozele minim necesare. Dacă mama suferă de HAC şi se află sub tratament, dozele necesare sunt adaptate în funcţie de forma clinică a bolii.

Dacă fătul este de sex feminin tratamentul este continuat până la testarea moleculară. Dacă fătul nu este afectat tratamentul este întrerupt dar se continuă dacă diagnosticul a fost confirmat molecular.

Atât diagnosticul intrauterin cât şi tratamentul prezintă riscuri pentru făt şi mamă, de la pierderea sarcinii până la efectele secundare ale corticoterapiei.

Viaţa cotidiană

La ambele sexe tratamentul început de la naştere previne modificările ulterioare: pseudopubertatea precoce, statură mică, etc. Pacienţii pot duce o viaţă normală, se pot dezvolta armonios, cu condiţia de a continua tratamentul. În cazurile mai uşoare, băieţii chiar pot întrerupe tratamentul după pubertate. Şi cazurile severe, cu pierdere de sare, care pot duce la deces fără tratament, pot avea o viaţă normală, cu condiţia substituţiei hormonale zilnice.

User login

Theme by Danetsoft and Danang Probo Sayekti inspired by Maksimer