Hemocromatoza ereditară (HE)

Ioan Simedrea

Definiţie clinică

Hemocromatoza ereditară (HE) este o boală ereditară a metabolismului fierului, cu transmitere autozomal recesivă, care se caracterizează prin absorbţia crescută a fierului la nivelul duodenului şi depunerea sa în ficat, cord, pancreas, tiroidă, gonade, hipotalamus, articulaţii, piele, ş.a.

Frecvenţa bolii

HE este considerată una dintre cele mai frecvente boli ereditare cu transmitere autozomal recesivă. Se apreciază că în Europa frecvenţa homozigoţilor este 1/200 – 1/400, iar cea a heterozigoţilor este 1/8. Prevalenţa bolii este mult mai redusă la africani şi asiatici.

Incidenţa maximă a bolii manifeste este în decada 4 – 6 de viaţă, iar repartiţia pe sexe indică o frecvenţă de 10 ori mai mare la bărbaţi.

Aspecte genetice

HE este o boală ereditară cu transmitere autozomal recesivă, asociată cu prezenţa genei HFE, localizată pe braţul scurt al cromozomului 6, regiunea 21, banda 3, lângă locusul HLA, motiv pentru care majoritatea genelor mutante se asociază cu alela HLA– A3.

Gena HFE a fost clonată în anul 1996. În prezent se cunosc peste 37 de variante alelice ale genei HFE. Cele mai frecvente mutaţii ale genei HFE întâlnite la bolnavii simptomatici sunt: C282Y (85%), H63D (12%), S65C. Mutatia C282Y inhibă beta 2 –microglobulina, făcând proteina HFE nefuncţională. Mutaţia H63D are o capacitate scăzută de a inhiba eliberarea fierului din endozom, crescând cantitatea de fier din citoplasmă, în timp ce stabilitatea proteinei HFE nu este afectată.

Proteina HFE intervine în reglarea absorbţiei fierului. Lipsa proteinei HFE duce la supraîncărcarea cu fier a celulelor ţintă. Pentru ca proteina HFE să fie funcţională necesită prezenţa beta 2 microglobulinei (factor de stabilizare a HFE) şi legarea ei de receptorul transferinei.

Testarea genetică a bolnavilor cu HE are în vedere identificarea mutaţiei genei HFE. Peste 85% dintre bolnavii HE sunt homozigoţi pentru mutaţia C282Y, reprezentând substituţia cisteinei cu tirozină în poziţia 845 a genei HFE . La bolnavii heterozigoţi pentru mutaţia C282Y se face un nou test genetic pentru obiectivarea mutaţiei H63D. Formele clinice de HE manifestă independent de prezenţa genei HFE cunoscute până acum sunt:

• Hemocromatoza tip 2 juvenilă (HFE 2), cu 2 subtipuri: HFE 2Asi HFE 2B, în care defectul genetic este transmis autozomal recesiv şi este situat pe 1q21 respectiv pe 19q13.

• Hemocromatoza tip 3 (HFE 3), transmisă autozomal recesiv, iar defectul genetic este situat la nivelul cromozomului 7q22.

• Hemocromatoza tip 4 (HFE 4), transmisă autozomal dominant, iar defectul genetic este situat la nivelul cromozomului 2q32.

Semne clinice

Debutul manifestărilor nespecifice ale HE pot fi semnalate în jurul vârstei de 25 de ani şi constau din: apatie, oboseală, staţionare sau scădere ponderală.

Manifestările clinice sugestive ale HE apar mai tardiv, în jurul vârstei de 40 de ani la bărbati şi 60 de ani la femei şi se traduc prin: astenie importantă, dureri articulare şi abdominale, scădere ponderală si a libidoului, letargie.

Depunerea excesivă a fierului în organele ţintă se concretizează clinic prin :

• Hepatomegalie ( 95% din bolnavii simptomatici)

• Splenomegalie ( 50% din bolnavii simptomatici)

• Hipertensiune portală (ascită, varice esofagiene, gastropatie hipertensivă, encefalopatie)

• Hiperpigmentare cutanată ( peste 90% din bolnavii simptomatici), la început ca bronzul de la soare, apoi gris – ardezie, interesând şi cicatricile. Pigmentarea este difuză, fiind mai accentuată pe faţă, gât, feţele de extensie ale antebraţelor, faţa dorsală a mâinilor, extremitatea distală a membrelor inferioare şi regiunea genitală.

• Intoleranţă la glucoză şi diabet zaharat ( ~ 65% din bolnavi)

• Artropatie ( 25 - 50% din bolnavii simptomatici). Primele articulaţii afectate sunt metacarpofalangienele 2 şi 3 de la ambele mâini, unde se pot evidenţia şi modificări degenerative de tipul osteofitelor. Articulaţiile afectate sunt tumefiate, bolnavii prezentând artralgii şi redoare articulară matinală de scurtă durată (sub 30 de minute).

• Insuficienţă cardiacă congestivă ( ~ 10% din bolnavi). Se poate dezvolta rapid , având un risc vital crescut. Bolnavul prezintă cardiomegalie, edeme, tulburări de ritm cardiac complexe ( tahiaritmii paroxistice, flutter atrial, fibrilaţie atrială) şi bloc atrio-ventricular de grade variate.

Alte manifestări clinice posibile: dureri abdominale uşoare, amenoree, impotenţă, atrofie testiculară, pierderea libidoului, hipotiroidism, ciroză hepatică, cancer hepatic, peritonită, septicemie.

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic

Diagnosticul HE se bazează pe datele clinice, biochimice, histologice şi genetice. Deoarece bolnavii cu HE nu au întotdeauna un tablou clinic complet, diagnosticul pozitiv se bazează pe creşterea saturaţiei cu fier a transferinei serice peste 50% şi a concentraţiei feritinei serice peste 200 μg/l la femei şi 300 μg/l la bărbaţi. Confirmarea diagnosticului de HE se face prin măsurarea depozitelor hepatice de fier şi a gradului de fibroză hepatică prin PBH, TC, RMNşi/sau testarea genetică cu evidenţierea mutaţiilor în gena HFE. Indicele fierului hepatic este mai mare de 2 (N< 0,1), iar cantitatea de fier hepatic atinge valori de 6000 – 18 000μg/ gram masă uscată (N=300 – 1400 μg). Alte modificări biologice: creşterea fierului plasmatic, scăderea capacităţii totale de legare a fierului, creşterea eliminării urinare de fier.

Pentru diagnosticul diferenţial vor fi eliminate alte condiţii patologice care se însoţesc cu încărcări excesive cu fier: talasemia majoră, anemia sideroplastică, anemia diseritropoietică congenitală, hepatitele cronice virale, steatohepatita non-alcoolică, transfuzii, tratamente abuzive cu fier pe cale orală ş.a.

Sfat genetic

Pentru acordarea unui sfat genetic adecvat este nevoie să se precizeze dacă diagnosticul cazului index a fost confirmat şi dacă genotipul său HFE este cunoscut.

Dacă cazul index este C282Y homozigot diagnosticul este cert iar testarea genetică este indicată în special pentru fraţii şi surorile sale. Cei care vor avea genotip C282Y/ C282Y pot exprima deja o depunere excesivă de Fe sau au un risc crescut de dezvolta această perturbare a metabolismului Fe.

Dacă cazul index are un genotip atipic (non- C282Y homozigot) etiologia este incertă. Poate fi propus un depistaj biologic pentru rudele individului testat, în ipoteza descoperirii unei anomalii metabolice familiale legate de Fe dar nu şi de HFE.

Dacă subiectul este simptomatic, testul HFE va fi integrat în demersul diagnostic ca pentru un individ izolat, la care se suspectează o depunere excesivă a Fe.

Dacă subiectul este asimptomatic testul HFE nu este propus sistematic. El poate fi indicat în cadrul unui diagnostic predictiv.

Diagnostic prenatal

Având în vedere vârsta de apariţie, acumularea progresivă, lentă a Fe, în organism, posibilităţile diagnosticului precoce şi a prevenirii complicaţiilor, diagnosticul prenatal nu se justifică.

Evoluţie şi prognostic

HE se caracterizează printr-o mare variabilitate a manifestărilor clinice, de la formele asimptomatice până la formele cu tablou clinic comun.

Evoluţia bolii este influenţată de precocitatea stabilirii diagnosticului şi a instituirii tratamentului. Diagnosticul precoce este posibil prin determinarea concentraţiei feritinei serice, a saturaţiei transferinei serice şi efectuarea testului genetic. Instituirea precoce a tratamentului (flebotomia) face ca o parte a manifestărilor clinice să fie reversibile: hepatomegalia, durerile abdominale, hiperpigmentarea cutanată, cardiomiopatia, tulburările de conducere atrio-ventriculara, artralgiile, impotenţa, astenia, ş.a.

Manifestările clinice ireversibile ale HE sunt: ciroza hepatică, carcinomul hepatocelular, diabetul zaharat, hipogonadismul primar şi secundar, hipotiroidismul şi artropatia.

Bolnavii trataţi în stadiul precirotic şi înaintea instalării diabetului, au speranţe de viaţă normală. În absenţa tratamentului mortaliatea la 5 ani atinge 67 %.

Cauzele de deces la bolnavii netrataţi sunt: insuficienţa hepatica, hemoragia digestivă variceală, insuficienţa cardiacă, peritonita acută cu Yersinia enterocolitica, septicemia, carcinomul hepatocelular.

Sub tratament, rata supravieţuirii la 5 ani creşte de la 33 % la aproximativ 90 %.

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire

Flebotomia este singura metodă terapeutică eficientă, sigură şi ieftină.

Flebotomia constă in extragerea a 500 ml sânge, care conţin 200 – 250 mg fier, de 1 – 2 ori pe saptamâna, până când Hb scade sub limita inferioară a normalului. Din acest moment ritmul flebotomiilor va fi stabilit după concentratia feritinei serice. Când feritina serică scade sub 20 μg/l, numărul flebotomiilor se poate reduce la 4 – 6 pe an.

Aplicată precoce, flebotomia previne dezvoltarea complicaţiilor organice ale bolii. La o parte din bolnavii simptomatici, flebotomia ameliorează oboseala, hiperpigmentarea cutanată, artralgiile, durerile abdominale, cardiomegalia si tulburările de conducere atrio-ventriculară., impotenţa, infecţia peritoneală şi/sau sistemică determinată de Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica, etc.

Ciroza hepatică este ireversibilă şi predispune la dezvoltarea hepatocarcinomului, motiv pentru care aceşti bolnavi trebuie monitorizaţi semestrial prin efectuarea alfa-fetoproteinei serice si a ecografiei hepatice.

Ageţii chelatori nu au eficacitate în HE. Se indică doar la bolnavii la care hipoproteinemia şi anemia severă contraindică temporar flebotomia.

Suferinţele de organ se tratează corespunzător gradului de afectare morfo-functională. La bolnavii cu diabet zaharat insulino-dependent se prescrie insulină. Flebotomia poate favoriza reducerea dozei de insulină la 40% din cazuri. Insuficienţa cardiacă beneficiază de tonicardiace şi flebotomie.

În hipotiroidism se administrează hormoni tiroidieni. În impotenţă se indică testosteron undecanoat, care menţine testosteronul în limite normale aproximativ 12 săptămâni după administrare.

Alimentaţia bolnavilor cu HE va fi săracă in fier. Carnea roşie va fi redusă. Se va evita consumul de peşte şi crustacee crude, existând riscul infectiei cu Vibrio vulnificus. Se interzice consumul de multivitamine care conţin fier si alcool, acesta din urmă având un efect hepatotoxic sinergic cu fierul.

Transplantul hepatic este rezervat cazurilor cu ciroză hepatică avansată. In aşteptarea transplantului hepatic, bolnavii cu insuficienţă de organ pot beneficia de dializă hepatică.

Supravieţuirea bolnavilor cu HE după transplantul hepatic este mai mică (~ 50%), faţă de alte boli (~ 80%).

Viaţă cotidiană

Prin debutul manifestărilor clinice ale HE la vârsta de adult tânăr, copilăria şi adolescenţa acestor bolnavi este normală. La persoanele cu antecedente heredo-colaterale de hemocromatoză, boli hepatice cronice sau semne sau simptome asociate hemocromatozei ereditare se parcurge protocolul propus pentru screening-ul bolii.

Se urmăreşte: concentraţia feritinei serice şi saturaţia transferinei serice şi se efectuează testul genetic. În acest fel, un număr din ce în ce mai mare de persoane sunt diagnosticate cu HE, înaintea instalării manifestărilor clinice şi beneficiază de instituirea precoce a flebotomiei. Parcurgerea acestei strategii evită dezvoltarea complicaţiilor organice ale bolii şi îmbunătăţeşte calitatea vieţii acestor bolnavi.

User login

Theme by Danetsoft and Danang Probo Sayekti inspired by Maksimer