Mucoviscidoza (Fibroza chistică)

Ioan Popa, Liviu Pop

 

Definiţie clinică

Mucoviscidoza (MV) sau fibroza chistică este cea mai frecventă anomalie monogenică, autozomal recesivă, a populaţiilor de origine caucaziană, caracterizată prin pleiomorfism clinic şi evoluţie cronică, potenţial letală.

Din punct de vedere fiziopatologic se traduce prin alterarea transportului clorurilor la nivelul glandelor mucoase şi seroase, anomalia primară fiind reprezentată de gena mucoviscidozei.

Frecvenţa bolii

1 caz la 2500-3500 nou născuţi.

Aspecte genetice

Gena responsabilă este localizată pe cromozomul 7q31, codifică proteina CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) şi se transmite autozomal recesiv. Sunt cunoscute peste 1000 de mutaţii ale acestei gene. Mutaţia DF508 este predominantă (68%), mai frecventă în nordul Europei. Consecinţa anomaliei genetice o reprezintă blocarea sau funcţionarea defectuoasă a canalelor de clor la nivel celular şi implicit circulaţia defectuoasă a clorurii de sodiu şi apei. Ca rezultat, secreţiile de la nivelul majorităţii organelor şi sistemelor vor fi cu un conţinut sărac de apă, vâscoase, aderente la epiteliile canaliculelor excretorii, greu de eliminat spre exterior. Acumularea acestora determină în timp alterarea funcţiilor organelor şi distrucţia acestora (plamâni, pancreas, ficat, intestin, organe de reproducere). La nivelul tegumentului determină o secreţie sudorală cu concentraţie foarte crescută de sare.

Semne clinice

Tabloul clinic este extrem de polimorf, semnele clinice majore sunt: suferinţa respiratorie cronică (pneumopatia cronică obstructivă), diareea cronică cu steatoree şi falimentul creşterii.

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic

Progresele în cunoaşterea bolii, în special în ce priveşte substratul genetic şi mecanismele moleculare patogenice implicate, au condus la o nouă abordare a ceea ce presupune diagnosticul MV, respectiv identificarea mutaţiilor implicate, atât din perspectiva relaţiei genotip-fenotip, adică a posibilităţii aprecierii obiective a prognosticului, cât şi din perspectiva aplicabilităţii terapiilor moderne. Deci, practic, la ora actuală diagnosticul MV presupune asociarea metodelor clasice (testul sudorii), cu efectuarea testelor genetice.

1. Testul sudorii

Efectuat prin metoda ionoforezei pilocarpinice, evaluează concentraţia de clor şi sodiu în sudoare. Rămâne în continuare „gold standard” pentru diagnosticul MV, criteriile clinico-anamnestice de suspiciune, în urma cărora se recomandă efectuarea testului sudorii menţinându-şi actualitatea (tab. I)

Tab. 1. Criterii clinico-anamnestice care impun efectuarera testului sudorii

 

Manifestari sino-pulmonare

Manifestări

digestive

Altele

- tuse cronică

- wheezing recurent

- pneumopatii recidivante

- hiperinflaţie precoce si persistentă

- atelectazie cu caracter fupace şi recidivant la nou-născut

- infecţii respiratorii repetate şi trenante (în special cu Stafilococ aureu şi Pseudomonas)

- polipoză nazală

- sinusite recidivante

- ileus meconial

- icter colestatic neonatal

- diaree cronică cu steatoree

- prolaps rectal recidivant

- vărsături inexplicabile

- sindrom dureros abdominal recurent(sindrom de obstrucţie intestinală distală)

- pancreatită recurentă

- ciroză si hipertensiune portală

- apendice mucoid infiltrat

- invaginaţie intestinală recurent sau la vârstă necaracteristică

- istoric familial de MV

- fraţi decedaţi ca nou-născuţi sau sugari, fără diagnostic

- gustul sărat al sudorii

- cristale de sare pe tegumente

- staţionare ponderală sau creştere lentă

- sindrom de pierdere de sare

- şoc de căldură

- diateză hemoragică, hipoprotrombinemie neonatală(deficienţă de vit. K)

- edeme(hipoproteinemie)

- anemie hemolitică(deficienţa de vit. E)

- fontanela bombată, cecitate nocturnă (deficienţa de vit. A)

- calcificări scrotale

- azoospermie obstructivă

- pubertate întârziată

- hipocratism digital

 

2. Diagnosticul genetic

Identificarea ambelor alele patologice constituie confirmarea absolută a diagnosticului. Abordarea metodologiei de diagnostic genetic are mai multe faţete, aplicabile în funcţie de posibilităţile economico-financiare, respectiv diagnostic genetic postnatal şi prenatal.

3. Diagnosticul genetic postnatal

Este recomandat să se realizeze la toţi bolnavii, dar absolut obligatoriu în următoarele circumstanţe:

- tablou clinic caracteristic, dar cu testul sudorii la limită sau normal;

- tablou clinic necaracteristic, dar cu testul sudorii pozitiv;

- nou-născuţii pozitivi la screeningul cu TIR.

Testul genetic negativ nu exclude boala. La ora actuală se cunosc peste 1000 de alele. În acest context, pe piaţă există mai multe truse de diagnostic, care pot identifica cele mai frecvente mutaţii pentru o anumită zonă geografică sau grup populaţional. Pentru cazurile cu adevărat suspecte se poate apela la metode complexe de analiză genetică a ADN-ului (secvenţializare). Acest fapt implică o infrastructură şi metodologie complexe.

Sfat genetic

Riscul de recurenţă pentru descendenţii unui cuplu având un copil afectat sau pentru cel al părinţilor purtători (stabiliţi prin studiu molecular) este de ¼. Probabilitatea de a fi heterozigot (purtător clinic sănătos al genei MV) este de 2/3 pentru fraţii şi surorile bolnavului. Identificarea mutaţiei prezente la aceştia permite precizarea statutului lor şi este interesantă doar în cadrul unui proiect de căsătorie, când investigarea trebuie completată cu cea a partenerului. Screeningul heterozigoţilor reprezintă o modalitate optimă de scădere a morbidităţii şi mortalităţii prin MV.

Diagnostic prenatal

Trebuie subliniat că diagnosticul genetic prenatal pentru MV nu este un test screening. Este obligatorie cunoaşterea alelelor patologice ale ambilor genitori. De aceea, această modalitate de diagnostic se adresează familiilor care au sau au avut copii cu MV şi doresc să mai procreeze. Se efectuează din lichid amniotic obţinut prin puncţie în săptămâna 16-18 de sarcină.

Evoluţie şi prognostic

Ameliorarea permanentă a managementului bolii a condus la o creştere progresivă a ratei de supravieţuire, ajungându-se de la o medie de supravieţuire de 16 ani în anii ‘70, la o medie actuală de 32 de ani.

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire

În ce priveşte tratamentul, caracterul de boală cronică cu potenţial evolutiv letal şi tabloul clinic extrem de complex au constituit probleme care au stat permanant în atenţia specialiştilor. Tratamentul clasic vizează: suferinţa aparatului respirator, insuficienţa pancreatică, managementul nutriţional, suferinţa hepato-biliară, suferinţa gastrointestinală, diabetul zaharat asociat mucoviscidozei, afectarea osteoarticulară şi vasculita, cresterea, pubertatea şi fertilitatea, aspectele psihosociale, îngrijirile terminale. Acesta se realizează în echipă, în centre specializate.

Descoperirea locusului genei patologice şi caracterizarea proteinei determinate, Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regultaor – CFTR, a deschis perspectiva terapiilor neconvenţionale, rerspectiv:

terapia transportului ionic: utilizarea unei astfel de terapii porneşte de la faptul că în esenţă este vorba de alterarea unor canale de transport ionic. În consecinţă se pretează doar pentru situaţiile în care canalul de clor există, dar este închis, lucrează ineficient sau funcţionează normal, dar proteina determinată este în cantitate insuficientă;

modularea chimică a CFTR: pare să reprezinte o alterantivă viabilă la terapia genică, vizând interferarea mecanismelor moleculare patogenice, cu atât mai mult cu cât este vorba de mutaţii „severe”

terapia genică: vizează două segmente de intervenţie: utilizarea vectorilor, respectiv utilizarea cromozomilor artificiali. Terapia genică prin vectori are ca principiu introducerea unei secvenţe codante normale a genei CFTR în interiorul celulelor ţintă pentru restabilirea funcţiei fiziologice a acestuia. Celulele epiteliului respirator au fost alese ca ţintă, suferinţa respiratorie fiind cea care imprimă în cea mai mare măsură prognosticul. În acelaşi timp studii experiemntale au demonstrat că refacerea a 5-10% din funcţia CFTR este suficientă pentru o bună funcţionare a canalelor de clor. Din acest punct de vedere cercetările sunt direcţionate spre utilizarea de vectori virali, respectiv non virali, fiecare dintre metodologii cu avantaje şi dezavantaje specifice. Utilizarea cromozomilor artificiali, deşi pare de viitor, este încă puţin studiată, dezvoltarea acestei metodologii fiind limitată în special de înţelegerea parţială a structurii şi funcţiei centromerului.

terapia celulară: are ca principiu schimbarea unei celule afectate cu una sănătoasă, prin utilizarea de celule stem cu plasticitate potenţială foarte mare. În ce priveşte MV, cercetările actuale au relevat nivele de corecţie foarte mici, ineficiente, gradul de distrucţie al epitelilui respirator fiind o variabilă decisivă pentru reuşită.

În concluzie, în ciuda descoperirilor „în cascadă” care au urmat depistării locusului genei MV, progresele în terapiile neconvenţionale, implicit terapia genică rămân reduse faţă de aşteptările şi entuziasmul iniţial. Trialurile clinice pentru diferite modalităţi de terapie genică, aflate în desfăşurare, vor aduce informaţii suplimetare, în special în ce priveşte procentul de corecţie al CFTR care să asigure ameliorarea clinică a bolnavului, durată în timp şi profil de siguranţă. Terapia transportului ionic, terapia de modulare chimică a CFTR, cît şi terapia celulară ramân alternative viabile complementare sau concurente terapei genice. 

User login

Theme by Danetsoft and Danang Probo Sayekti inspired by Maksimer