Disomia uniparentală (DUP)

Eusebiu Vlad Gorduza

 

Disomia uniparentală este o anomalie caracterizată prin prezenţa, la o persoană diploidă, a unei perechi cromozomice moştenite de la acelaşi părinte. Majoritatea anomaliilor sunt rezultatul unor erori meiotice, dovedind frecvenţa ridicată a aneu­ploidiilor în celulele sexuale.

În disomia uniparentală, perechea monoparentală poate fi alcătuită din două el­emente identice - isodisomie - sau din două elemente diferite - heterodisomie.

Isodisomia poate avea trei consecinţe: apariţia unei boli recesive la copilul unor cupluri, în care un singur părinte este heterozigot, celălalt fiind homozigot nor­mal, apariţia unei boli în care intervine mecanismul de amprentare genomică sau apariţia unui mozaic cromozomic complex.

Amprenta genomică (gametică sau parentală) este determinată de modificări epi­genetice meiotice prin care se produce o inactivare specifică a anumitor alele, de­pendent de originea parentală.

Genomurile parentale nu sunt echivalente funcţional. La nivelul anumitor loci se exprimă fenotipic, fie alela de origine maternă, fie cea de origine paternă (cea de a doua alelă fiind inactivă). Amprentarea gametică se produce în spermatogeneză sau ovogeneză şi constă în marcarea specifică a anumitor gene localizate pe unii cromozomi. Procesul are două etape: ştergerea amprentării moştenite de la părinţi şi introducerea noii amprentări caracteristice sexului individului respectiv.

Zigotul rezultat în urma fecundării gameţilor va moşteni două genomuri parentale marcate specific şi diferite funcţional. Marcarea acestor gene (de regulă implicate în embriogeneză) constă fie în inactivarea prin metilare a uneia dintre alele, fie în modificarea regiunii reglatoare a uneia dintre alele. Amprentarea genetică este responsabilă de imposibilitatea partenogenezei la mamifere (obţinerea de organi­sme diploide prin duplicarea informaţiei genetice a unui singur gamet).

Principalele regiuni cromozomice amprentate la om sunt: 15q11-13 şi 11p15.5. La ni­velul regiunii 15q11-13 există un centru de control al amprentării, gene amprenta­te matern şi gene amprentate patern, anomaliile cromozomice ale acestei regiuni fiind implicate în sindroamele Angelman şi Prader-Willi.

La nivelul regiunii 11p15.5, implicată în sindromul Beckwith-Wiedemann, au fost identificate un centru de control al amprentării, gene amprentate matern (H19 şi p57KIP2) şi gene amprentate patern (IGF2).

Studiile moleculare permit decelarea originii cromozomilor, demonstrând existenţa disomiilor uniparentale. Teoretic, pot exista 47 disomii uniparentale, 44 autozomale şi trei gonozomale ( cromozomul X matern sau patern şi perechea XY paternă), dar a fost dovedită existenţa a 22 disomii uniparentale holocromozomice. Disomiile de origine maternă interesează cromozomii: 2, 4, 7, 9, 13, 14, 15, 16, 21, 22 şi X, iar cele de origine paternă implică cromozomii: 5, 6, 8, 11, 14, 15, 16, 20, 21, X şi perechea XY. Pentru perechile 7, 14, 15, 16, 21 şi X au fost depistate disomii uniparentale, atât materne, cât şi paterne.

Prezenţa amprentei genomice a fost decelată în cinci disomii uniparentale: 15 maternă, care determină sindrom Prader-Willi, 15 paternă, care determină sindrom Angelman, 11 paternă, care determină sindrom Beckwith-Wiedemann, 7 maternă, care determină sindromul Russell-Silver, 14 maternă, corelată cu o asociere între talia redusă şi pubertatea precoce şi 14 paternă, care determină anomalii congeni­tale multiple.

Teoretic, disomia uniparentală poate fi consecinţa fenomenului de complementare gametică, care se produce în cursul fecundării şi constă în unirea unui gamet diso­mic şi a unuia nulisomic pentru acelaşi cromozom.

Mult mai probabil, disomiile uniparentale sunt rezultatul corectării unei aneuploidii iniţiale, de obicei trisomie, prin pierderea precoce a unuia din cromozomii supra­numerari, cu apariţia unei linii diploide la nivelul tuturor sau numai a unei părţi a ţesuturilor embrionare, extraembrionare sau a ambelor tipuri de ţesuturi.

Dispariţia unuia din cromozomii trioului determină apariţia unei disomii. Probabi­listic, în două  treimi din cazuri este eliminat unul din cromozomii moşteniţi de la acelaşi părinte, rezultând o disomie biparentală. În restul cazurilor, prin eliminarea cromozomului provenit din gametul monosomic, apare disomia uniparentală.

Teoretic, este posibilă apariţia unei disomii uniparentale prin duplicaţia unui cromo­zom monosomic, dar acest mecanism nu a fost confirmat de studiile moleculare.

Deseori, disomiile uniparentale sunt asociate cu un mozaic cromozomic, care poate interfera cu efectele amprentei genomice fiziologice. Exceptând diviziunea zigotu­lui când pierderea celui de-al treilea cromozom determină disomie omogenă, intervenţia mecanismului de „salvare” generează mozaicuri cromozomice de tipul disomie/trisomie. Persistenţa mozaicului format dintr-o clonă disomică uniparentală şi una trisomică depinde de: stadiul embrionar sau postembrionar, în care a apărut mozaicul şi de viabilitatea liniilor celulare anormale. Mozaicul cromo­zomic, în funcţie de localizare, poate fi: uniform (prezent în ţesuturile embrionare şi cele extraembrionare) sau neuniform (un ţesut este disomic, iar celălalt prezintă mozaicul disomie/trisomie).

User login