Boala polichistică renală autozomal dominantă (ADPKD)

Boala polichistică renală autozomal dominantă (ADPKD)

Roxana Cojocariu, Mircea COVIC

 

Definiţie clinică

ADPKD este o boală cu afectare multisistemică, caracterizată clinic prin prezenţa de chişti renali multiplii, bilaterali, asociaţi variabil cu multiple manifestări extrarenale, în special hepatice şi cardiovasculare, precum şi prin evoluţie frecventă spre insuficienţă renală cronică (IRC).

Frecvenţa bolii

ADPKD este una din cele mai frecvente boli ereditare, cu o incidenţă de 1: 800-1000 de nou născuţi vii; aproximativ 6-10% (Europa si USA) din cazurile de insuficienţă renală cronică terminală sunt cauzate de această boală genetică.

Aspecte genetice

ADPKD este o boală monogenică cauzată de mutaţii dominante la nivelul unor gene autozomale (gena PKD1 - 85%, gena PKD2 - 15%, gena PKD3 foarte puţine cazuri).

Genele PKD codifică policistinele 1 si 2 (localizate în cilii primari, joncţiunile dintre celule sau dintre celule şi matricea extra-celulară) care formează un complex funcţional cu rol în intrarea Ca2+ în celule. O mutaţie la nivelul oricăreia din cele doua gene (PKD1 sau PKD2) ar produce inactivarea complexului policistinic, cuscăderea Ca2+ şi creşterea nivelului cAMP, care stimulează proliferarea şi apoptoza celulară, modificarea polarităţii şi proprietăţile secretorii celulare, determinând fenotipul celular chistic.

Se pare că mutaţiile celor doua gene PKD1 si 2 ar fi direct responsabile de manifestările cardiace şi vasculare.

Deşi toate celulele corpului prezintă mutaţia, numai o parte din nefroni dezvoltă chişti. Pentru a explica la nivel molecular natura focală a ADPKD, precum şi expresivitatea variabilă a fost propus „modelul celor două lovituri” („two hits”). Gena mutantă (PKD1) moştenită de la un părinte bolnav este „prima lovitură”; alela normală moştenită de la părintele neafectat va suferi o mutaţie somatică (cea de a doua lovitură) şi devine inactivă. Pierderea completă de policistină 1 în celulele în care a avut loc cea de a doua mutaţie determină iniţierea formării chiştilor. Pentru că mutaţiile somatice sunt rare şi vor apare într-un număr relativ mic de celule, formarea chiştilor va fi focală. Această ipoteză explică de ce numai unii nefroni sunt afectaţi iar numărul lor (şi deci severitatea bolii) creşte odată cu vârsta.

Un alt fenomen care poate apare in unele familii este anticipaţia sau apariţia mai precoce a semnelor caracteristice bolii la moştenitorii direcţi ai unei afecţiuni genetice, comparativ cu părintele afectat. Fenomenul de anticipaţie a fost evidenţiat în 40- 50 % din familiile cu ADPKD, unde IRC terminală a survenit cu 10 ani mai devreme la descendenţi.

Semne clinice

ADPKD evoluează atât cu suferinţă renală cât şi cu manifestări extrarenale, care implică numeroase organe şi sisteme.

Manifestarile renale sunt cauzate de prezenţa şi mărimea chiştilor renali (durerea localizată în flancuri, spate sa abdomen) sau a unor complicaţii: litiază renală, infecţii urinare, hemoragie intrachistică sau hematurie, insuficienţă renală cronică.

Manifestările extrarenale cele mai frecvente sunt: prezenţa chiştilor în alte organe (ficat, pancreas, ovare, creier, etc), hipertensiune arterială, manifestări cardiace (în special prolapsul de valvulă mitrală), diverticuloză colonică şi anevrisme intracraniene, hernii de perete abdominal.

Debutul clinic este de obicei la vârsta adultă (30-40 ani), cu variaţii de la prezenţa chiştilor încă din viaţa intrauterină până la apariţia lor abia 60-70 ani.

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic

Stabilirea diagnosticului de ADPKD la un pacient cu o simptomatologie renală sugestivă, eventual manifestări extrarenale şi o anamneză familială pozitivă se bazează, în esenţă, pe ecografia renală. Criteriile de diagnostic echografic a ADPKD (după Ravine et al, 1994) sunt adaptate în funcţie de vârstă, pentru a reduce numărul rezultatelor fals negative sau fals pozitive:

• sub 30 de ani este suficientă prezenţa a cel puţin doi chişti unilateral sau bilateral;

• între 30 şi 59 de ani este necesară prezenţa a cel puţin doi chişti în fiecare rinichi;

• peste vârsta de 60 de ani pentru stabilirea diagnosticului este necesară prezenţa a minim patru chişti în fiecare rinichi.

Aceste criterii au o sensibilitate de 100% pentru persoanele peste 30 ani si pentru per­soanele sub 30 ani cu mutatie in gena PKD1 si de 67% la persoanele sub 30 ani cu mutatie in gena PKD2 (Nicolau et al, 1999). La un copil cu unul din parinti bolnav prezenţa de rinichi mari ecogenici dar fără evidenţierea chistilor pune diagnosticul de ADPKD.

În cazul unor dificultăţi, pentru diagnosticul de certitudine se apelează la tehnici imagisti­ce mai performante (CT sau RMN) sau la testarea genetică. Metodele de analiză moleculară permit diagnosticul ADPKD fie prin analiza directă a genei, fie prin identificarea unor markeri ADNpolimorfici situaţi în vecinătatea genei PKD şi transmişi împreună cu aceasta de la părinţi la copii („tehnici de înlănţuire genetică”).

Testarea genetică este indicată în două situaţii:

(1) stabilirea statusului genetic la tinerii peste 18 ani, cu risc de 50% (cînd ecografia nu poate evidenţia totdeauna chiştii); în funcţie de rezultat ei pot lua o decizie informată în planingul lor familial;

(2) evaluarea unui donator sănătos înrudit cu pacientul care va fi transplantat.

Sfat genetic

1. Părinţii probandului.

De obicei indivizii afectaţi au un părinte ce prezintă boala; există totuşi circa 10% din cazuri în care bolnavul are o mutaţie de novo. Anamneza familială poate fi negativă şi din alte motive: decesul prematur al unuia din părinţi înainte de debutul semnelor bolii; debutul tardiv al semnelor la părintele afectat; necunoaşterea caracterului ereditar al bolii cu nediagnosticarea unor cazuri.

2.Copiii probandului. Fiecare copil al unui bolnav cu ADPKD are un risc de 50% de a moşteni gena mutantă.

3. Fraţii probandului. Daca unul din părinţii probandului are ADPKD fiecare din fraţii lui are un risc de 50% de a moşteni gena mutantă; dacă părinţii sunt sănătoşi şi mutaţia este de novo atunci riscul pentru fraţi este foarte mic.

4. Rudele părintelui bolnav au risc de a moşteni gena mutantă, ce poate fi determinat prin analiza arborelui genealogic.

Diagnostic prenatal

Diagnosticul prenatal este posibil prin analiza ADN-ului extras din celulele fetale obţinute din lichidul amniotic (prin amniocenteză în săptămânile 15-18), sau din vilozităţile corionice (biopsie în săptămânile 10-12 de gestaţie). Este însă necesară identificarea genei mutante în familia respectivă înainte de a efectua diagnosticul prenatal.

Evoluţie şi prognostic

ADPKD este o boală cu progresie lentă şi evoluţie obişnuită spre IRC terminală; severitatea bolii, vârsta atingerii IRC terminale, spectrul de manifestări extrarenale - variază între indivizii afectaţi, ca urmare a expresivităţii variabile pe care o prezintă boala. Aceasta se explică prin heterogenitatea genetică (mutaţii diferite in aceeaşi genă sau mutaţii ale unor gene diferite cu aceleaşi manifestări clinice), interacţiunea genei ce determină boala cu alte gene „modificatoare”, precum şi factorii de mediu.

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire

După stabilirea diagnosticului de ADPKD este necesară evaluarea structurii şi funcţiei renale, precum si evaluara manifestărilor extrarenale, în special cardiovasculare şi cerebrale. Se vor urmări:

• mărimea rinichilor, numărul şi mărimea chiştilor, localizarea şi măsurarea chiştilor mari cu risc de complicaţii;

• funcţia de epurare renală, capacitatea de concentrare, prezenţa şi mărimea proteinuriei;

• identificarea nivelului de agresivitate a bolii şi a factorilor de progresie spre IRC.

• monitorizarea tensiunii arteriale;

• depistarea echocardiografică a valvulopatiilor ;

• depistarea unei eventuale prezenţe a chiştilor în alte organe;

• istoric familial pozitiv de anevrisme intracraniene sau semne neurologice sugestive.

Pacienţii diagnosticaţi în diferite stadii de boală şi purtătorii sănătoşi de genă mutantă vor fi monitorizaţi şi supravegheaţi cu atenţie cu scopul înlăturării factorilor de progresie a bolii, de prevenire sau tratare a complicaţiilor, precum şi de frânare, în măsura posibilului, a progresiei bolii spre IRC terminală. Factori negenetici care grăbesc progresia bolii spre IRCT sunt: HTA, cu hipertrofie ventriculară stângă; chişti renali de dimensiuni mari; manifestări extrarenale importante; vârsta peste 40 ani; prezenţa retenţiei azotată

Tratamentul patogenic ar trebui să prevină apariţia chiştilor şi creşterea în volum a aces­tora. Aceste două acţiuni sunt în prezent în stadiu de experiment.

În stadiul final de boală cu IRC terminală este necesară terapia de supleere care se realizează în principal prin trei metode: hemodializa; dializa peritoneală; transplantul renal

Viaţa cotidiană

Bolnavul cu ADPKD se confruntă cu problemele specifice bolii, ce ţin de gravitatea şi evoluţia sa, natura sa genetică (riscul mare de transmitere a afecţiunii), lipsa unui tratament specific care să blocheze evoluţia chiştilor, necesitatea tratamentului de supleere renală în stadiul terminal al bolii, costisitor şi frecvent traumatizant, precum şi problemele psihologice şi sociale pe care le determină suferinţa sa.